Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press88810.17650/1726-9784-2017-16-4-18-24ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИPPROACHES TO THE ASSESSMENT OF MINIMAL RESIDUAL DISEASE IN B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIAS IN CONDITIONS OF TARGET THERAPYПодходы к оценке минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах в условиях таргетной терапииBeznosO. A.БезносО. А.
Russian Federation
beznos.olga@gmail.comGrivtsovaL. Yu.ГривцоваЛ. Ю.
Russian Federation
PopaA. V.ПопаА. В.
Russian Federation
ShervashidzeM. A.ШервашидзеМ. А.
Russian Federation
SerebryakovaI. N.СеребряковаИ. Н.
Russian Federation
TupitsynN. N.ТупицынН. Н.
Russian Federation
N.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России30122017164182410042018https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/888

Background. Flow cytometry (FC) algorithms of detection of minimal residual disease (MRD) are well standardized, and approximate to molecular biologic methods. However, besides informative leukemia-associated aberrant immunophenotype, which are selected taking into account a tumor phenotype at diagnostics stage, it is necessary to consider specificity of the provided taget therapy and its influence on a cell. Objective: to offer stable combinations of antigens to identify B-cell precursors in patients on therapy of blinatumomab. Materials and methods. Clinical observation of patient G. 4 years old with B-cell precursors acute lymphoblastic leukemia (ALL) (pre-pre-B immunosubtype), whom after 3 bloks of reinduction therapy, taking into account MRD-positive status, blinatumomab was appointed as a monotherapy. Tumor immunophenotype was characterized in details by FC protocol according to EuroFlow in debute and relapse of the disease. MRD monitoring was provided by 8-color FC taking into account personalized leukemia-associated aberrant immunophenotypes. Results. In patient with B-cell precursors ALL received blinatumomab, the strategy of MRD monitoring was changed. Due to the lack of CD19 expression, identification of B-cell precursors was based on expression of cyCD22 in combination with nuclear TdT and CD10. Conclusion. In case of blinatumomab’s appointment during B-cell precursors ALL therapy, it is necessary to change the strategy of B-cell precursors identification, due to the lack of CD19 expression. Detection of B-cell precursors should be provided by assessment of other pan-B lineage antigens. First of all, it is cyCD22 or cyCD79a in combination with nuclear TdT and CD10, within the limits of nucleated cells of the sample.

Введение. Проточно-цитометрические (ПЦ) алгоритмы детекции минимальной остаточной болезни (МОБ) хорошо отработаны и близки по чувствительности к молекулярно-биологическим методам. Однако помимо информативных лейкозассоциированных иммунофенотипов, отобранных с учетом фенотипа опухоли на этапе диагностики, необходимо принимать во внимание специфичность проводимой таргетной терапии и ее воздействие на клетку. Цель работы - отобрать стабильные комбинации антигенов для выявления В-линейных предшественников у больных на терапии блинатумомабом (анти-CDW). Материалы и методы. Больному Г., 4 лет, с ранним рецидивом острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) (пре-пре-В иммуноподварианта) после 3 курсов противорецидивного лечения с учетом сохранения МОБ-положительного статуса был назначен блинатумомаб в режиме монотерапии. Иммунофенотип опухолевых В-лимфобластов был детально охарактеризован иммунологически методом ПЦ согласно протоколу консорциума EuroFlow как в дебюте заболевания, так и в рецидиве. Мониторинг МОБ в рецидиве проводили методом 8-цветной ПЦ с учетом индивидуально отобранных лейкозассоциированных иммунофенотипов. Результаты. У больного, получающего лечение блинатумомабом, в курсе терапии В-линейного ОЛЛ была изменена стратегия мониторинга МОБ. С учетом отсутствия экспрессии CD19 основой идентификации В-линейных предшественников стали cyCD22 в сочетании с ядерной TdT и CD10. Заключение. В случае назначения блинатумомаба в курсе терапии В-линейного ОЛЛ выявление В-линейных предшественников должно основываться на оценке экспрессии других пан-В-клеточных антигенов. В первую очередь это cyCD22 или cyCD79a в сочетании с ядерной TdT и CD10 в пределах ядросодержащих клеток образца.

минимальная остаточная болезньВ-линейный острый лимфобластный лейкозтаргетная терапияблинатумомабminimal residual diseaseB-lineage acute lymphoblastic leukemiatarget therapyblinatumomabBorowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P. et al. Clinical significance of minimal residual disease in children acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s Oncology Group study. Blood 2008; 111(12): 5477-85. DOI: 10.1182/blood-2008-01-132837. PMID: 18388178.Dworzak M.N., Froschl G., Printz D. et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 99(6): 1952-8. DOI: 10.1182/ blood.V99.6.1952. PMID: 11877265.Безнос О.А., Гривцова Л.Ю., Попа А.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с использованием подходов EuroFlow. Клиническая онкогематология 2017; 10(2): 158-68.van Dongen J.J., van der Velden V.H., Bruggemann M., Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 2015; 26(125): 3996-4009. DOI: 10.1182/blood-2015-03-580027. PMID: 25999452.Litzow M.R. Antigen-based immunotherapy for the treatment of acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of blinatumomab. Immunotargets Ther 2014; 3: 79-89. DOI: 10.2147/ITT.S37292. PMID: 27471701.Hoffman L.M., Gore L. Blinatumomab, a bi-specific anti-CD19/CD3 BiTE® antibody for the treatment of acute lymphoblastic leukemia: perspectives and current pediatric applications. Front Oncol 2014; 4: 63. DOI: 10.3389/fonc.2014.00063. PMID: 24744989. Wolach O., Stone R.M. Blinatumomab for the treatment of Philadelphia chromosome-negative, precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 2015; 21(19): 4262-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0125. PMID: 26283683.Przepiorka D., Ko C.W., Deisseroth A. et al. FDA approval: Blinatumomab. Clin Cancer Res 2015; 21(18): 4035-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0612. PMID: 26374073.Gokburget N., Zugmaier G., Klinger M. et al. Long-term relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab for the treatment of patients with minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Haematologia 2017; 102(4): 132-5. DOI: 10.3324/haematol.2016.153957. PMID: 28082340.Klinger M., Brandl C., Zugmaier G. et al. Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood 2012; 119(26): 6226-33. DOI: 10.1182/blood-2012-01-400515. PMID: 22592608.Topp M.S., Gökbuget N., Zugmaier G. et al. Long-term follow-up of hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL. Blood 2012; 120(26): 5185-7. DOI: 10.1182/blood-2012-07-441030. PMID: 23024237.Lee K.J., Chow V., Weissman A. et al. Clinical use of blinatumomab for B-cell acute lymphoblastic leukemia in adults. Ther Clin Risk Manag 2016; 12: 1301-10. DOI: 10.2147/TCRM.S84261. PMID: 27601914.Dworzak M.N., Fritsch G., Froschl G. et al. Four-color flow cytometric investigation of terminal deoxynucleotidyl transferase-positive lymphoid precursors in pediatric bone marrow: CD79a expression precedes CD19 in early B-cell ontogeny. Blood 1998; 92(9): 3203-9. PMID: 9787156.Ruella M., Barrett D.M., Kenderian S.S. et al. Dual CD19 and CD123 targeting prevents antigen-loss relapses after CD19-directed immunotherapies. J Clin Invest 2016; 126(10): 3814-26. DOI: 10.1172/JCI87366. PMID: 27571406.Veltroni M., De Zen L., Sanzari M.C. et al. Expression of CD58 in normal, regenerating and leukemic bone marrow B-cells: implications for the detection of minimal residual disease in acute lymphocytic leukemia. J Hematol 2003; 88(11): 1245-52. PMID: 14607753.Romero-Ramirez H., Morales-Guadar-rama M.T., Pelayo R. et al. CD38 expression in early B-cell precursors contributes to extracellular signal-regulated kinasemediated apoptosis. Immunology 2014; 144(2): 271 -81. DOI: 10.1111/imm.12370. PMID: 25155483.Гривцова Л.Ю., Попа А.В., Купрыши-на НА. и др. Оценка минимальной резидуальной болезни при острых лимфобластных лейкозах из В-линейных предшественников у детей методом трехцветной проточной цитометрии. Иммунология гемопоэза 2008; 5(2): 8-33.Гривцова Л.Ю., Попа А.В., Серебрякова И.Н., Тупицын Н.Н. К дальнейшей стандартизации определения остаточных бластных клеток в костном мозге детей с В-линейными острыми лимфобластными лейкозами на 15-й день индукционной терапии. Иммунология гемопоэза 2011; 8(1): 35-54.Гривцова Л.Ю., Тупицын Н.Н. Иммунологическая оценка гемодиллюции костного мозга при лабораторных исследованиях (на основании теста М. Локен). Медицинский алфавит 2015; 18(259): 67-70.