Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press3210.17650/1726-9784-2015-14-3-41-48ОРГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИPRECLINICAL STUDY OF ANTITUMOR ACTIVITY OF INDOLOCARBAZOLES N-GLYCOSIDES DERIVATIVE LCS-1208. REPORT IIДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНОГО N-ГЛИКОЗИДА ИНДОЛКАРБАЗОЛА ЛХС-1208. СООБЩЕНИЕ IIKiselevaM. P.КиселеваМарина Петровна
Russian Federation
marina-kiselvova@mail.ruShprakhZ. S.ШпрахЗ. С.
Russian Federation
BorisovaL. M.БорисоваЛ. М.
Russian Federation
KubasovaI. Yu.КубасоваИ. Ю.
Russian Federation
DezhenkovaL. G.ДеженковаЛ. Г.
Russian Federation
KaluzhnyD. N.КалюжныйД. Н.
Russian Federation
LantsovaA. V.ЛанцоваА. В.
Russian Federation
SanarovaE. V.СанароваЕ. В.
Russian Federation
ShtilA. A.ШтильА. А.
Russian Federation
OborotovaN. A.ОборотоваН. А.
Russian Federation
SmirnovaZ. S.СмирноваЗ. С.
Russian Federation
BaryshnikovA. Yu.БарышниковА. Ю.
Russian Federation
FSBI «N.N. Blokhin RCRC»ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииFSBSI G.F. Gause Institute of New AntibioticФГБНУ Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. ГаузеV.A. Engelhardt Institute of Molecular Biology of RASИнститут молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН30092015143414810042018https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/32

The report presents the results of preclinical study of N-glycoside indolocarbazole derivative LCS-1208 antitumor activity in epidermoid LLC; mechanisms of antitumor action were studied as well. Therapeutic index TI50 equal to 2.8 was calculated during evaluation of LCS-1208 antitumor selective action on LLC. The assessment of LCS-1208 effect on metastasis in lungs in doses 125 mg/kg and 150 mg/kg shows that the agent is more effective as adjuvant chemotherapy (MGI=45% and 44%, respectively) than neoadjuvant chemotherapy (MGI=33% and 31%, respectively). LCS-1208 had the proved advantage of antitumor effect duration compared to irinotecan: TGI was 95% - 52% and 94% -27%, respectively, for 20 days after completed therapy. Combination of LCS-1208 with irinotecan in half doses of those combined agents (75 mg/kg and 33 mg/kg, respectively) resulted in synergic antitumor effect. Mechanism of antitumor action is determined by LCS-1208 intercalation in the two-stranded DNA and inhibition of topoisomerase I function.

производное индолокарбазолаЛХС-1208противоопухолевая активностьэпидермоидная карцинома легкогоинтеркаляцияДНКтопоизомераза Iindolocarbazole derivativeLCS-1208antitumor activityepidermoid Lewis lung carcinoma (LLC)intercalationDNAtopoisomerase IБарышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева. - 2012. - Т. LVI, № 3-4. - С. 60-7.Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: факторы роста, ангиогенеза, апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 25-30.Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигнала и эпигенетические модуляторы // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 81-8.Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных // Качественная клиническая практика. -2002. - С. 1-53.Борисов К.Е. Место ингибиторов топоизомеразы I в лечении мелкоклеточного рака легкого (обзор) // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. - 2014. - № 3. - С. 88-96.Гарин А.М., Базин И.С. Кампто (иринотекан) препарат с широким спектром противоопухолевого действия // Фарматека. - 2002. - Т. 63, №12. - С. 9.Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под общей ред. член-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. - 2 изд., переработанное и доп.- М.: ОАО изд. «Медицина», 2005. - С. 674-82.Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение I // Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 71-7.Киселева М.П., Шпрах З.С., Деженкова Л.Г. и др. Действие производного индолокарбазолов ЛХС-1208 на топоизомеразу I // Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» Москва, 31 марта - 1 апреля 2015 г. Российский биотерапевтический журнал. - 2015. - Т. 14, № 1. - С. 89.Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 640-54.Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. (ред.) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина, 2015. - 686 с.Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Поиск ингибиторов топоизомераз I и /или II среди N- гликозидов производных индоло [2,3-а] карбазолов для лечения злокачественных опухолей // «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств». Материалы симпозиума. Москва, 9 - 11 июня 2008 г. - М.: Фирма «Слово», 2008. - С. 191Софьина З.П., Сыркин А.Б. (СССР), Голдин А., Кляйн А. (США) (ред.). Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. - М.: Медицина, 1980. - С. 71-112.Татарский В.В. Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых углеводных производных индолокарбазолов. Автореф. дисс.. канд. биол. наук. - М., 2010. - 108 с.CHAMPOUX J.J. DNA TOPOISOMERASES: STRUCTURE, FUNCTION, AND MECHANISM // ANNU. REV. BIOCHEM. - 2001. - 70. - P. 369-413.Chillemi G., Fioranil P., Benedetti P. et al. Protein concerted motions in the DNA-human topoisomerase I complex // Nucleic Acids Res. - 2003. - 31. - P. 1525-35.Denny W.A. Emerging DNA topoisomerase inhibitors as anticancer drugs // Expert Opin. Emerg. Drugs. -2004. - 9. - P. 105-33.Fukuoka M., Negoro S., Masuda N. et al. Final results of phase III study of irinotecan (CPT-11) plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin versus CPT-11 alone in advanced non-small cell lung cancer. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 485.Garcia-Carbonero R., Supko J.G. Current perspectives on the clinical experience, pharmacology, and continued development of the camptothecins // Clinical Cancer Research. - 2002. - 8. - P. 641-61.Gupta M., Fujimori A., Pommier Y. Eukaryotic DNA topoisomerases I // Biochem. Biophys. Acta. - 1995. -1262. - Р. 1-14.Kaufmann S. DNA topoisomerases in chemotherapy // Cancer Cells. - 1991. - 3. - P. 24-7.Liu L.F. DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs // Ann. Rev. Biochem - 1989. - 58. - P. 351-75.Mathijssen R.H.J., Loos W.J., Verweij J. et al. Pharmacology of topoisomerase I inhibitors Irinotecan (CPT 11) and topotecan // Current Cancer Drug Targets - 2002. - 2. - P. 103-23Meng L.-H., Liao Z.-Y., Pommier Y. Non-camptothecin DNA topoisomerase I inhibitors in cancer therapy // Current Topics in Medicinal Chem. - 2003. - 3(3). - P. 305-20.Pabo C.O., Sauer R.T. Transcription factors: structural families and principles of DNA recognition // Annu. Rev. Biochem. - 1992. - 61. - P. 1053-95.Perini R., Caserta M., Di Mauro E. DNA tridimensional context affects the reactivity of eukaryotic DNA topoisomerase I // J. Mol. Biol. - 1993. - 231. - P. 634-45.Pommier Y., Pourquier P., Fan Y. et al. Mechanism of action of eukaryotic DNA topoisomerase I and drugs targeted to the enzyme // Biochem. Biophys. Acta - 1998. - 1400. - P. 83-106.STEWART L., IRETON G.C., CHAMPOUX J.J. THE DOMAIN ORGANIZATION OF HUMAN TOPOISOMERASE I// J. BIOL. CHEM. - 1996. - 271. - P. 7602-8.Streltsov S.A., Grokhovskii S.L., Kudelina I.A. et al. The behavior of the DNA topoisomerase I Inhibitor in aqueous solution // J. Biomol. Struct.Dyn. - 2001. - 18(6). - P. 913-4.WANG J.C. CELLULAR ROLES OF DNA TOPOISOMERASES: A MOLECULAR PERSPECTIVE // NATURE. - 2002. - 3. - P. 430-40.Wong R.S. Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment // J. Exp Clin Cancer Res. - 2011. - 26. - P. 30-87.Yamashita Y., Fujii N., Murakata C. et al. Induction of mammalian DNA topoisomerase I mediated DNA cleavage by antitumor indolocarbazole derivatives // Biochemistry. - 1992. - 31. - P. 12069-75.Zimmer C., Wahnert U. Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 1986. - 47. - P. 31-112.