Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press157010.17650/1726-9784-2025-24-3-53-62ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИOptimization of wet granulation by surface response method in obtaining GSB-106 tabletsОптимизация процесса влажной грануляции методом поверхностного отклика при получении таблеток ГСБ-106https://orcid.org/0000-0002-8321-6952TishkovSergey V.ТишковС. В.
Russian Federation

Sergey Valerievich Tishkov 

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

Сергей Валерьевич Тишков 

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

tishkov_sv@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9494-1332BlynskayaEvgenia V.БлынскаяЕ. В.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

https://orcid.org/0000-0003-3506-9051AlekseevKonstantin V.АлексеевК. В.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

https://orcid.org/0009-0004-3584-3742DorofeevVladimir L.ДорофеевВ. Л.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical TechnologiesФГБНУ «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»3009202524353623009202530092025https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1570

Background. A key component of pharmaceutical development is the optimization and justification of technological processes, since the influence of critical process parameters (KPP) on critical quality indicators (CPC) is one of the dimensions of the design field within which a medicinal product (LP) is created. This study shows the relationship between the conditions of wet granulation and the characteristics of GSB-106 tablets.

Aim. To study the effect of wet granulation PPC on the main parameters of GSB-106 tablets in the development of an optimal technological regime using the Box–Behnken plan.

Materials and methods. Equipment used: high-speed mixer granulator GSL-12 (Etorch, China), granulator with screening function WG-30 (Pharmag, Germany); manual hydraulic press PRG-50 (Russia); strength analyzer TBF 1000 (Copley Scientific, UK); disintegration analyzer SVM 221 (Erweka, Germany); PTF 3DR abrasion analyzer

(Pharma Test, Germany). The mathematical planning of the experiment was carried out using the surface response method with a three-level Box–Behnken plan, regression and variance analysis were applied, and multi-criteria optimization using generalized desirability by Derringer–Suich.

Results. To develop the technological process, 15 experiments were conducted in the entire range of varying factors, such as the duration of mixing, the speed of rotation of the blades, and the amount of granulating solution. The following pharmaceutical and technological characteristics were studied: crushing strength and disintegration of tablets at a pressing pressure of 5 kN / m2, 10 kN / m2, as well as abrasion resistance. Based on the data obtained, regression analysis equations were developed for each studied characteristic, the obtained models were compared by determination coefficients, the statistical significance of the equation terms was evaluated, and regression equations were optimized by getting rid of statistically insignificant equation terms. After constructing a mathematical model with adequate predictive ability, multi-criteria optimization was performed using generalized Derringer–Suich desirability.

Conclusion. Multi-criteria optimization allowed us to determine the most optimal combination of control factors in accordance with the prioritization of the desirability of pharmaceutical and technological characteristics. The identified optimal technological regime consists in adding 68.69 ml of purified water and stirring the tablet mixture for 9.92 minutes at a speed of a paddle mixer for 200 rpm, which provide the most optimal pharmaceutical and technological characteristics of the tablets.

Введение. Ключевым компонентом фармацевтической разработки являются оптимизация и обоснование технологических процессов, поскольку влияние критических параметров процесса на критические параметры качества составляет одно из измерений проектного поля, в рамках которого создается лекарственный препарат. В данном исследовании показана взаимосвязь между условиями влажного гранулирования и характеристиками таблеток ГСб-106.

Цель исследования – изучить влияние критических параметров процесса влажного гранулирования на основные показатели таблеток ГСб-106 при разработке оптимального технологического режима, используя план бокса–бенкена.

Материалы и методы. Используемое оборудование: высокоскоростной смеситель-гранулятор GSL-12 (Etorch, Китай), гранулятор с функцией просеивания WG-30 (Pharmag, Германия), ручной гидравлический пресс ПРГ-50 (Россия), анализаторы: прочности – TBF 1000 (Copley Scientific, Великобритания), распадаемости – SVM 221 (ERWEKA, Германия), истираемости – PTF 3DR (Pharma Test, Германия). Математическое планирование эксперимента осуществляли с использованием метода поверхностного отклика с трехуровневым планом бокса–бенкена, применяли регрессионный и дисперсионный анализ, многокритериальную оптимизацию с помощью обобщенной желательности по Дерринжеру–Суичу.

Результаты. Для разработки технологического процесса проведено 15 экспериментов во всем диапазоне варьирования факторов, таких как продолжительность перемешивания, скорость вращения лопастей, количество гранулирующего раствора. Изучали следующие фармацевтико-технологические характеристики: прочность таблеток на раздавливание и распадаемость при давлении прессования 5 и 10 кН / м2, а также истираемость. Исходя из полученных данных, разрабатывали уравнения регрессионного анализа для каждой изучаемой характеристики, сравнивали полученные модели по коэффициентам детерминации, оценивали статистическую значимость членов уравнений и оптимизировали уравнения регрессии путем избавления от статистически незначимых членов уравнения. После построения математической модели с адекватной прогностической способностью проводили многокритериальную оптимизацию с помощью обобщенной желательности по Дерринжеру–Суичу.

Заключение. Многокритериальная оптимизация позволила определить наиболее оптимальное сочетание управляющих факторов в соответствии с приоритизацией желательности фармацевтико-технологических характеристик. Выявленный оптимальный технологический режим заключается во введении 68,7 мл воды очищенной во время гранулирования и перемешивания таблеточной смеси в течение 9,9 мин со скоростью вращения лопастной мешалки 200 об / мин. Перечисленные параметры процесса обеспечивают наиболее оптимальные фармацевтико-технологические характеристики таблеток.

GSB-106surface response methodthree-level Box–Behnken plantablet crushing strengthdisintegration timefriabilityГСб-106метод поверхностного откликатрехуровневый план бокса–бенкенапрочность таблеток на раздавливаниераспадаемостьистираемостьICH Q8. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Geneva, 2005. P. 19.Quality risk management (ICH Q9). EMA/INS/ GMP/79766/2011. URL: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002873.pdf.Tishkov S.V., Blynskaja E.V., Alekseev K.V. et al. Using the SeDeM-ODT method for the development of GK-2 tablets dispersed in the oral cavity. Rossijskij bioterapevticeskij zurnal = Russian Journal of Biotherapy 2021;20(3):34–46. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46Тишков С.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. и др. Использование метода SeDeM-ODT для разработки таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(3):34–46. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46Tishkov S.V., Blynskaja E.V., Alekseev K.V. et al. Optimization of the technology of pressing tablets of GK-2hexamethyleneamide bis-(N-monosuccinyl-L-glutamyl-Llysine), dispersible in the oral cavity, using mathematical models of Heckel and Kawakite. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal 2021;55(12):38–42. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-12-38-42Тишков С.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. и др. Оптимизация технологии прессования таблеток ГК-2-гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), диспергируемых в полости рта, с применением математических моделей хеккеля и кавакита. Химико-фармацевтический журнал 2021;55(12):38–42. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-12-38-42Holm P., Schaefer T., Larsen C. End-point detection in a wet granulation process. Pharm Dev Technol 2001;6(2):181–92. DOI: 10.1081/pdt-100000739Rajniak P., Mancinelli C., Chern R.T. et al. Experimental study of wet granulation in fluidized bed: impact of the binder properties on the granule morphology. Int J Pharm 2007;334(1-2):92–102. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2006.10.040Iveson S.M., Litster J.D., Hapgood K. et al. Nucleation, growth and breakage phenomena in agitated wet granulation processes: a review. Powder Technol 2001;117(1-2):3–39. DOI: 10.1016/S0032-5910(01)00313-8Iveson S.M., Wauters P.A., Forrest S. et al. Growth regime map for liquid-bound granules: further development and experimental validation. Powder Technol 2001;117(1-2):83–97. DOI: 10.1016/S0032-5910(01)00317-5De Simone V., Dalmoro A., Lamberti G. et al. Central composite design in HPMC granulation and correlations between product properties and process parameters. New J Chem 2017;41(14):6504–13. DOI: 10.1039/C7NJ01280BChitu T.M., Oulahna D., Hemati M. Wet granulation in laboratory scale high shear mixers: Effect of binder properties. Powder Technol 2011;206(1-2):25–33. DOI: ff10.1016/j.powtec.2010.07.012Litster J.D., Hapgood K.P., Michaels J.N. et al. Liquid distribution in wet granulation: dimensionless spray flux. Powder Technol 2001;114(1-3):32–9. DOI: 10.1016/S0032-5910(00)00259-XBlynskaja E.V., Bueva V.V., Alekseev K.V. et al. Evaluation of the size and shape of GSB-106 granules obtained by wet granulation using image analysis method. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv = Journal of Pharmaceuticals Quality Assurance Issue 2021;2(32):47–53. (In Russ.) DOI: 10.34907/JPQAI.2021.71.82.007Блынская Е.В., Буева В.В., Алексеев К.В. и др. Оценка размера и формы гранул ГСБ-106, полученных влажным гранулированием, с использованием метода анализа изображений. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2021;2(32):47–53. DOI: 10.34907/JPQAI.2021.71.82.007Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. Antidepressant effect of the original low molecular weight BDNF mimetic, dimeric dipeptide GSB-106. Acta Naturae (russkojazychnaja versija) 2013;4(19):116–20. (In Russ.).Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106. Acta Naturae 2013;4(19):116–20.Beg S., Akhter S. Box–Behnken designs and their applications in pharmaceutical product development. Design of Experiments for Pharmaceutical Product Development. Vol. I: Basics and Fundamental Principles. Springer, 2021. P. 77–85.Blynskaja E.V. Bueva, V.V., Alekseev, K.V. et al. Harrington’s Desirability Function in the Development of the GSB-106 Tablet Composition. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv = Journal of Pharmaceuticals Quality Assurance Issue 2019;26(4):57–65. (In Russ.).Блынская Е.В., Буева В.В., Алексеев К.В. и др. Функция желательности Харрингтона в разработке состава таблеток ГСБ-106. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2019;26(4):57–65.