Background. Cyclodextrins and their individual derivatives capable of forming inclusion complexes with poorly soluble physiologically active compounds, increasing their solubility in water and slowing down their metabolism, are used as carriers of various drugs. Previously, cyclodextrin nitrates (NCD) were first proposed by us for these purposes: being organic nitrates, they can serve as a source of exogenous nitric oxide and provide an additional and independent therapeutic effect. It was found that complexes based on them exhibit synergistic antioxidant activity. A necessary stage in the study of the biological effectiveness of water-soluble NCDs, in particular, γ-NCDs, is the assessment of the safety of their use in animals.
Aim. To determine the toxic effect of water-soluble γ-NCD depending on the content of nitrate groups in an acute experiment on mice with a single intraperitoneal administration.
Materials and methods. The studies were conducted on healthy male BDF1 hybrid mice. Aqueous solutions of low-nitrated γ-NCD with nitrogen content of 2.02 % (1), 1.44 % (2) and 0.84 % (3) were administered intraperitoneally at doses of 200–600, 700–900 and 900–1300 mg / kg, respectively. Clinical signs of animal intoxication, mortality, changes in body weight, food and water consumption have been recorded for 14 days, and macroscopic examination of the internal organs of dead animals was carried out.
Results. The acute toxicity of γ-NCD 1–3 was studied experimentally with a single intraperitoneal injection to laboratory animals in the dose range of 300–600, 750–900 and 1000–1300 mg / kg, respectively. The LD50 value was established: for γ-NCD 1 it was 415 ± 33 mg / kg, for γ-NCD 2 – 800 ± 18 mg / kg, for γ-NCD 3 – 1115 ± 33 mg / kg. The results of the acute toxicity study make it possible to classify γ-NCD 1 and γ-NCD 2 to the class IV of toxicity (low-toxic substances); γ-NCD 3 to the class V of toxicity (practically nontoxic). γ-CD (gamma-cyclodextrin) with a single intraperitoneal injection in doses of 3000 mg / kg, it has no toxic effect and can be classified as toxicity class VI (relatively harmless).
Conclusion. For the first time, toxic dose levels of water-soluble low-nitrated γ-NCDs with nitrogen content from 0.84 to 2.02 % have been established, which allows them to be recommended for further research.
Введение. Циклодекстрины и их отдельные производные, которые способны образовывать комплексы включения с труднорастворимыми физиологически активными соединениями и благодаря этому повышать их растворимость в воде и замедлять их метаболизм, находят применение как носители лекарственных препаратов различного назначения. Ранее нитраты циклодекстрина (НЦД) были впервые предложены нами в этих же целях, так как они, являясь органическими нитратами, могут служить источником экзогенного оксида азота, обеспечивая дополнительный и самостоятельный терапевтический эффекты. Установлено, что комплексы на основе НЦД проявляют синергетическую антиоксидантную активность. Оценка безопасности применения на животных собственно индивидуальных водорастворимых НЦД, и в частности γ-НЦД, является необходимым этапом исследования их биологической эффективности.
Цель исследования – определение токсического действия водорастворимых γ-НЦД при различном содержании нитратных групп в молекуле в остром эксперименте на мышах при однократном внутрибрюшинном введении.
Материалы и методы. Исследования проводили на здоровых самцах мышей-гибридов 1-го поколения ВDF1 (С57Bl / 6J × DВА / 2). Водные растворы низконитрованных γ-НЦД с содержанием азота 2,02 % (1), 1,44 % (2) и 0,84 % (3) вводили внутрибрюшинно в диапазоне доз 200–600, 700–900 и 900–1300 мг / кг соответственно. Регистрировали клинические признаки интоксикации животных, летальность, изменение массы тела мышей, потребление корма и воды в течение 14 дней, проводили макроскопическое исследование внутренних органов павших или эвтанизированных особей по окончании эксперимента.
Результаты. Изучена острая токсичность γ-НЦД 1–3 в опыте при однократном внутрибрюшинном введении лабораторным животным в диапазоне доз 300–600, 750–900 и 1000–1300 мг / кг соответственно. Установлена величина ЛД50 (полулетальной дозы): для γ-НЦД 1 она составила 415 ± 33 мг / кг, для γ-НЦД 2 – 800 ± 18 мг / кг, для γ-НЦД 3 – 1115 ± 33 мг / кг. Результаты исследования острой токсичности позволяют отнести γ-НЦД 1 и γ-НЦД 2 к IV классу токсичности (малотоксичные вещества), γ-НЦД 3 – к V классу токсичности (практически нетоксично). Гамма-циклодекстрин при однократном внутрибрюшинном введении в дозах >3000 мг / кг не обладает токсическим эффектом и может быть отнесен к VI классу токсичности (относительно безвредно).
Заключение. Впервые установлены уровни токсических доз при остром введении мышам водорастворимых низконитрованных γ-НЦД с содержанием азота от 0,84 до 2,02 %. Полученные результаты позволяют рекомендовать исследуемые соединения для дальнейших исследований.