Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press153410.17650/1726-9784-2025-24-4-47-55ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch ArticleAntitumor potential of gallic acid on a model of 1,2-dimethylhydrazine-induced carcinogenesisПротивоопухолевый потенциал галловой кислоты на модели индуцированного 1,2-диметилгидразином канцерогенезаhttps://orcid.org/0000-0002-4224-6303RyzhovaNatalia I.РыжоваН. И.
Russian Federation
blood-research@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3204-3481DeryaginaValentina P.ДерягинаВ. П.
Russian Federation
blood-research@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0001-1577-6472SavluchinskayaLudmila A.СавлучинскаяЛ. A.
Russian Federation
blood-research@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7263-7444GolubevaIrina S.ГолубеваИ. С.
Russian Federation
blood-research@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0008-0418-3971KrivosheevaLeylya V.КривошееваЛ. В.
Russian Federation
blood-research@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8599-6833KirsanovKirill I.КирсановК. И.
Russian Federation
blood-research@yandex.ruN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России17122025244475504062025Copyright ©; 2025, Ryzhova N.I., Deryagina V.P., Savluchinskaya L.A., Golubeva I.S., Krivosheeva L.V., Kirsanov K.I.Copyright ©; 2025, Рыжова Н.И., Дерягина В.П., Савлучинская Л.A., Голубева И.С., Кривошеева Л.В., Кирсанов К.И.2025Ryzhova N.I., Deryagina V.P., Savluchinskaya L.A., Golubeva I.S., Krivosheeva L.V., Kirsanov K.I.Рыжова Н.И., Дерягина В.П., Савлучинская Л.A., Голубева И.С., Кривошеева Л.В., Кирсанов К.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1534

Background. Search and development of cancer prevention agents remain relevant. Gallic acid (GA), which has antioxidant, anti-inflammatory, and antiviral activities, is used to treat many diseases. The antitumor properties of GA have been demonstrated mainly in cell cultures. Models of chemically induced carcinogenesis have more possibilities to reveal the anticancer potential of GA.

Aim. To study the antitumor effect of GA at various stages using a model of 1,2-DMH-induced carcinogenesis in mice. To evaluate the effect of GA on the endogenous synthesis of nitric oxide (NO) metabolites.

Materials and methods. CBA line mice (94 females) were divided into 5 groups: Control, GA, 1,2-DMH, GA + 1,2-DMH, 1,2-DMH + GA. The frequency, multiplicity, and morphological characteristics of tumors were determined. NO metabolites were assessed by NO2– excretion in urine using a spectrophotometric method.

Results. The tumor incidence in animals that received only 1,2-DMH was 100 %. The use of GA before the carcinogen course and throughout the experiment resulted in a moderate decrease in the incidence of intestinal tumors. When GA was administered after the 1,2-DMH course, the effect was stronger and inhibited the growth of all diagnosed tumors. The multiplicity index of tumors in this group was significantly lower compared to that of animals receiving only the carcinogen (p < 0.01). Analysis of NO metabolite synthesis showed that GC prevents the excretion of nitrites (NO2–), contributing to the inhibition of carcinogen-induced tumor development.

Conclusion. The antitumor effect of GA at various stages of 1,2-DMH-induced carcinogenesis was demonstrated. A significant decrease in the frequency and multiplicity of induced and malignant tumors of all localizations was noted in mice that received GA at the stage of carcinogenesis, including the stages of promotion and progression. The inhibitory effects of GA, detected when used both before and after the introduction of the carcinogen, substantiate its effect on all stages of the carcinogenic process. The data obtained expand the possibilities of considering GA as a promising drug in chemoprophylaxis and subsequent use in oncological practice.

Введение. Разработка средств онкопрофилактики остается актуальной. Галловая кислота (ГК), обладающая антиоксидантной, противовоспалительной, противовирусной активностью, применяется для лечения многих заболеваний. Противоопухолевые свойства ГК показаны в основном на клеточных культурах. Модели химически индуцированного канцерогенеза имеют больше возможностей для раскрытия антиканцерогенного потенциала ГК.

Цель исследования – на модели индуцированного 1,2-диметилгидразином (1,2-ДМГ) канцерогенеза у мышей изучить антиканцерогенное действие ГК на его различных этапах, оценить влияние ГК на эндогенный синтез метаболитов оксида азота (NO).

Материалы и методы. Мыши линии СВА (94 самки) были распределены на 5 групп: контроль, ГК, 1,2-ДМГ, ГК + 1,2-ДМГ, 1,2-ДМГ + ГК. Определяли частоту, множественность и морфологические характеристики опухолей. Метаболиты NO оценивали по выделению нитрит-ионов (NO2–) с мочой спектрофотометрическим методом.

Результаты. Частота опухолей у животных, получивших 1,2-ДМГ, составила 100 %. Применение ГК до введения курса канцерогена и на протяжении всего эксперимента приводило к статистически значимому снижению опухолей кишечника. При воздействии ГК после курса 1,2-ДМГ эффект был более сильным и вызывал торможение роста всех диагностированных опухолей. Показатель множественности опухолей в этой группе был статистически значимо ниже по сравнению с показателями у животных, получивших только канцероген (р < 0,01). Анализ синтеза метаболитов NO показал, что ГК препятствует выделению нитритов (NO2–), способствуя торможению развития индуцированных канцерогеном опухолей.

Заключение. Показано антиканцерогенное действие ГК на различных этапах индуцированного 1,2-ДМГ канцерогенеза. Отмечено выраженное снижение частоты и множественности всех индуцированных опухолей у мышей, получивших ГК на стадиях промоции и прогрессии. Ингибирующие эффекты ГК, обнаруженные при ее использовании как до введения канцерогена, так и после этого, обосновывают ее воздействие на всех стадиях канцерогенного процесса. Полученные данные расширяют возможности рассмотрения ГК в качестве перспективного препарата в химиопрофилактике и последующем использовании в онкологической практике.

gallic acid1,2-dimethylhydrazinecarcinogenesisinduced tumorhemoprophylaxisгалловая кислота1,2-диметилгидразинканцерогенезиндуцированная опухольхимиопрофилактикаПравительство Российской ФедерацииGovernment of the Russian FederationMattiuzzi G., Lippi G. Current cancer epidemiology. J Epidemiol Glob Healt 2019:9(4);2019–222. DOI: 10.2991/jegh.k.191008.001Kahkeshani N., Farzaei F., Fotouhi M. et al. Pharmacological effects of gallic acid in health and diseases: A mechanistic review. Iran J Basic Med Sci 2019;22(3):225–37. DOI: 10.22038/ijbms.2019.3280Jiang Y., Pei J., Zheng Y. et al. Gallic acid: a potential anti-cancer agent. Chin J Integr Med 2022;28(7):661–71. DOI: 10.1007/s11655-021-3345-2Hassani S., Ghanbari F., Lotfi M. et al. How gallic acid regulates molecular signaling: role in cancer drug resistance. Med Oncol 2023;40(11):308. DOI: 10.1007/s12032-023-02178Kirsanov K., Fetisov T., Lesovaya E., Yagubovskaya M.G. Prevention of colorectal carcinogenesis by DNA-binding small-molecule curaxin CBL0137 involves suppression of Wnt signaling. Cancer Prev Res (Phila) 2020;13(1):53–64. DOI: 10.1158/1940-6207Turusov V.S., Lanko N.S., Krutovskikh V.A., Parfenov Y.D. Strain differences in susceptibility of female mice to 1,2-dimethylhydrazine. Carcinogenesis 1982;3(6):603–8. DOI: 10.1093/carcin/3.6.603Venkatachalam K., Vinayagam R., Isa N.M., Ponnaiyan R. Biochemical and molecular aspects of 1,2-dimethylhydrazine (DMH)-induced colon carcinogenesis: a review. Toxicol Res (Camb) 2020;9(1):2–18. DOI: 10.1093/toxres/tfaa00431-35Nascimento-Gonsalves E., Mendes B.A.L., Silva-Reis R. et al. Animal models of colorectal cancer: from spontaneous to genetically engineered models and their applications. Vet Sci 2021;5;8(4):59. DOI: 10.3390/vetsci8040059Mittal A., Vashistha K., Das D.K. Free radical scavenging activity of gallic acid toward various reactive oxygen, nitrogen, and sulfur species: a DFT approach. Free Radical Res 2023;57(2):81–90. DOI: 10.1080/107157622023.2197556Deryagina V.P., Ryzhova N.I, Krivosheeva L.V. et al. iNOS expression and biosynthesis in the course of tumor growth of different histogenesis. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2016;3:73–80. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2016-3-3-73-80Дерягина В.П., Рыжова Н.И., Кривошеева Л.В. и др. Экспрессия iNOS и биосинтез метаболитов оксида азота при росте опухолей различного гистогенеза. Успехи молекулярной онкологии 2016;3:73–80. DOI: 10.17650/2313-805X-2016-3-3-73-80Deryagina V.P. Ryzhova N.I. Savluchinskaya L.A, Kirsanov K.I. Role of nitric oxide and endothelial NO synthase in carcinogenesis. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2021;8(2):29–39. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-2-29-39Дерягина В.П., Рыжова Н.И., Савлучинская Л.А., Кирсанов К.И. Роль оксида азота и эндотелиальной NO-синтазы в канцерогенезе. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(2):29–39. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-2-29-39Turusov V.S. Pathology of tumors in laboratory animal. Vol. II: Tumors in the mouse. In: IARC. 1st Ed. Lyon, 1979. 655 p.Tsikas D. Analysis of nitrite and nitrate in biological fluids by assay based on the Griess reaction: appraisal of the Griess reaction in the L-arginine/nitric oxide area of research. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2007;85(1–2): 51–70. DOI: 10.1016/j.jchromb.2006.07.054Gatt J., Krewski N., Lee P.N. Statistical methods in cancer research. IARC Publ 1996;3:1–207.Koh Y.C., Ho C.T., Pan M.H. Recent advances in cancer chemoprevention with phytochemicals. J Food Drug Anal 2020;28(1):14–37. DOI: 10.1016/j.jfda2019 11.001Clark J., You M. Chemoprevention of lung cancer by tea. Mol Nutr Food Res 2006;50(2):144–51. DOI: 10.1002/mnfr.200500135Yang C.S., Wang H., Lu G., Picinich S.C. Cancer prevention by tea: animal studies, molecular mechanisms and human relevance. Nat Rev Cancer 2009;9(6):429–39. DOI: 10.1038/nrc2641Yamane T., Takahashi T., Kuwata K. et al. Inhibition of N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine-induced carcinogenesis by (–)-epigallocatechin gallate in the rat glandular stomach. Cancer Res 1995;55(10):2081–4. PMID: 7743506Ju J., Hong J., Zhou JN. et al. Inhibition of Intestinal tumorigenesis in Apcmin/+ mice by (−)-epigallocatechin-3-gallate, the major catechin in green tea. Cancer Res 2005;65(22):10623–31. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1949Jagan S., Ramakrishnan G., Anandakumar P. et al. Antiproliferative potential of gallic acid against diethylnitrosamine-induced rat hepatocellular carcinoma. Mol Cell Biochem 2008;319(1-2):51–9. DOI: 10.1007/s11010-008-9876-4Sun G., Zhang S., Xie Y. et al. Gallic acid as a selective anticancer agent that induces apoptosis in SMMC-7721 human hepatocellular carcinoma cells. Oncol Lett 2016;11(1):150–8. DOI: 10.3892/ol.2015.3845Rankin E.B., Rha J., Unger T.L. et al. Hypoxia-inducible factor-2 regulates vascular tumorigenesis in mice. Oncogene 2008;27(40):5354–8. DOI: 10.1038/onc.2008.160Busch S.E., Gurley K.E., Moser R.D., Kemp C.J. ARF suppresses hepatic vascular neoplasia in a carcinogen-exposed murine model. J Pathol 2012;227(3):298–305. DOI: 10.1002/path.4024Ardanareswari K., Lowisia W., Soedarini B. et al. Jaboticaba (Myrciaria cauliflora) fruit extract suppressed aberrant crypt formation in 1,2-dimetylhydrazine-induced rats. Plant Foods Hum Nutr 2023;78(2):286–91. DOI: 10.1007/s11130-023-01051-zGiftson J.S., Jayanthi S., Nalini N. Chemopreventive efficacy of gallic acid, an antioxidant and anticarcinogenic polyphenol, against 1,2-dimethyl hydrazine induced rat colon carcinogenesis. Invest New Drugs 2010;28(3):251–9. DOI: 10.1007/s10637-009-9241-9Lin X., Wang G., Liu P. et al. Gallic acid suppresses colon cancer proliferation by inhibiting SRC and EGFR phosphorylation. Exp Ther Med 2021;21(6):638. DOI: 10.3892/etm.2021.10070Varela-Rodríguez L., Sánchez-Ramírez B., Hernández-Ramírez V.I. et al. Effect of gallic acid and myricetin on ovarian cancer models: a possible alternative antitumoral treatment. BMC Complement Med Ther 2020;20(1):110. DOI: 10.1186/s12906-020-02900-zHe Z., Chen A.C., Rojanasakul Y. et al. Gallic acid, a phenolic compound, exerts anti-angiogenic effects via the PTEN/AKT/HIF-1α/VEGF signaling pathway in ovarian cancer cells. Oncol Rep 2016;35(1):291–7. DOI: 10.3892/or.2015.4354Keyvani‐Ghamsari S., Rahimi M., Khorsandi K. An update on the potential mechanism of gallic acid as an antibacterial and anticancer agent. Food Sci Nutr 2023;11(10):5856–72. DOI: 10.1002/fsn3.3615