Background. Ferroptosis, a non-apoptotic, iron-dependent form of regulated cell death in which membrane phospholipid peroxidation products accumulate within the cell, was discovered relatively recently. Numerous scientific publications in recent years indicate that ferroptosis can lead to the tumor cells death that survive chemotherapy. Therefore, ferroptosis as an alternative pathway for cell death raises hope for new opportunities for the modern anticancer drug therapy development and improvement. 3-Hydroxyquinazoline derivatives as ferroptosis inducers are promising pharmacological substances with pronounced ferroptotic activity.
Aim. To conduct a preliminary assessment of the new domestic derivative of 3-hydroxyquinazoline (OVF-009), antitumor activity, a potential ferroptosis inducer, in mouse tumor growth models administered via two routes of administration (intraperitoneal and oral).
Materials and methods. Original substance OVF-009, excipients (Kolliphor ELP, ethanol 95 %, Kollidon 17 PF, sodium hydroxide, phosphate buffer, etc.); technological methods; immunocompetent mice, tumor models (Lewis lung epidermoid carcinoma, melanoma B-16, cervical cancer CC-5, breast adenocarcinoma Ca-755); biological methods described in the guidelines for drugs antitumor activity preclinical studies. The antitumor effect was assessed by tumor growth inhibition (TGI) of animals treated with OVF-009, compared with animals in the control group.
Results. During the technological stage of the work, an OVF-009 oral dosage form based on corn oil was obtained. For intraperitoneal administration, a previously developed solution based on hydrogenated castor oil was used. The result of the experiments on mice tumor models showed the maximum antitumor effect on melanoma B-16 of 75 % TGI on the 8th day after the end of administration, with Lewis lung epidermoid carcinoma, a high but short-term effect of TGI = 84 % on the 1st day with intraperitoneal administration. With per os administration, the best results were obtained with Ca-755 and CC-5: with Ca-755, a significant antitumor effect was shown with TGI = 76–77 % (p < 0.05) up to the 8th day after the end of administration; with CC-5, TGI = 73–68 % (p < 0.05) was noted from the 8th to the 16th day of observation.
Conclusion. The obtained results on the OVF-009 antitumor activity in mouse tumor models indicate the promise of this original substance continuing in-depth preclinical studies.
Введение. Ферроптоз – неапоптотическая железозависимая форма регулируемой клеточной гибели, при которой в клетке накапливаются продукты перекисного окисления фосфолипидов мембран, открыта сравнительно недавно. Многочисленные научные публикации за последние годы свидетельствуют о том, что ферроптоз может приводить к гибели опухолевых клеток, выживших после химиотерапии. Именно поэтому ферроптоз как альтернативный путь гибели клеток вызывает надежду на новые возможности для развития и совершенствования современной противоопухолевой лекарственной терапии. Производные 3-гидроксихиназолина как индукторы ферроптоза представляют собой перспективные фармакологические вещества с выраженной ферроптотической активностью.
Цель исследования – первичная оценка противоопухолевой активности нового отечественного производного 3-гидроксихиназолина OVF-009 – потенциального индуктора ферроптоза на моделях опухолевого роста мышей при двух путях введения (внутрибрюшинном и пероральном).
Материалы и методы. Оригинальная субстанция OVF-009, вспомогательные вещества (Kolliphor ELP, этанол 95 %, Kollidon 17 PF, гидроксид натрия, фосфатный буфер и др.); технологические методы; иммунокомпетентные мыши, опухолевые модели (эпидермоидная карцинома легкого Lewis, меланома В-16, рак шейки матки РШМ-5, аденокарцинома молочной железы Са-755); биологические методы, описанные в методических рекомендациях по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухолей (ТРО) животных, получавших OVF-009, по сравнению с животными контрольной группы.
Результаты. В ходе технологического этапа работы получена пероральная лекарственная форма OVF-009 на основе кукурузного масла. Для внутрибрюшинного введения использовали ранее разработанный раствор на основе гидрогенизированного касторового масла. В результате проведенных экспериментов на опухолевых моделях мышей показано, что при внутрибрюшинном введении максимальный противоопухолевый эффект на меланоме В-16 составил 75 % ТРО на 8-й день после окончания введения, на эпидермоидной карциноме легкого Lewis получен высокий, но кратковременный эффект ТРО = 84 % в 1-й день. При пероральном введении наилучшие результаты получены на Са-755 и РШМ-5: на Са-755 показан значимый противоопухолевый эффект с ТРО = 76–77 % (p < 0,05) до 8-го дня после окончания введения; на РШМ-5 отмечено ТРО = 73–68 % (p < 0,05) с 8-го по 16-й день наблюдения.
Заключение. Полученные результаты изучения противоопухолевой активности OVF-009 на опухолевых моделях мышей свидетельствуют о перспективности продолжения углубленного доклинического изучения данной оригинальной субстанции.