Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press151910.17650/1726-9784-2025-24-1-65-77ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe use of three-factor dispersion analysis to develop the composition of solutions for pharmaceutical printing of films dispersed in the oral cavity based on the substance 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinateИспользование трехфакторного дисперсионного анализа для разработки состава растворов для фармацевтической печати пленок, диспергируемых в полости рта, на основе субстанции 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина сукцинатаhttps://orcid.org/0000-0002-8321-6952TishkovS. V.ТишковС. В.
Russian Federation

Sergey Valerievich Tishkov

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315; 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198

Сергей Валерьевич Тишков

125315 Москва, ул. Балтийская, 8; 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

sergey-tishkov@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3542-0024AlekseevV. K.АлексеевВ. К.
Russian Federation

Viktor K. Alekseev

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315; 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198

125315 Москва, ул. Балтийская, 8; 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

https://orcid.org/0000-0002-9494-1332BlynskayaE. V.БлынскаяЕ. В.
Russian Federation

Evgenija V. Blynskaya

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315; 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198

125315 Москва, ул. Балтийская, 8; 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

https://orcid.org/0000-0002-7333-2263SuslinaS. N.СуслинаС. Н.
Russian Federation

Svetlana N. Suslina

6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198

117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical TechnologiesФГБНУ «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»Patrice Lumumba Peoples’ Friendship University of RussiaФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы»1604202524165771604202516042025https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1519

Background. One of the main developing areas of medicine and pharmacy is the personification of pharmacological therapy. For the purpose of personification, dosage forms are being developed with the possibility of changing the dose during production, allowing for individual therapy for each patient. Currently, there are two main directions in the development of LF for individualized therapy: two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) printing methods that allow to obtain medicinal products of arbitrary size, shape and dose. Two-dimensional printing is additionally characterized by greater simplicity in the preparation of medicines (drugs) and allows you to obtain films dispersed in the oral cavity.

Aim. In this study, the composition of solutions (“ink”) containing the active pharmaceutical ingredient (API) 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate used in inkjet printing technology to produce films dispersed in the oral cavity is being developed. This API has antioxidant, antihypoxant and membrane protective effects and is used in many fields of medicine, in particular, cardiology, neurology, narcology, psychiatry.

Materials and methods. Viscosity measurement (EAC Pharmacopoeia 2.1.2.9. 201020009–2019) – VPJ-4 1.12 (Yancheng Jingwei Int’l Group Co., Ltd., China), Surface tension measurement – bubble Tensiometer (Sensadyne PC 900, M&H Technologies Inc., Flagstaff, USA), Relative density determination (EAEU Pharmacopoeia 2.1.2.5. 201020005–2019) – pycnometer; Canon PIXMA TS5040 thermal jet printer (Canon Inc, Tokyo, Japan) equipped with a QY6-0089-000000 printhead. In addition, methods for calculating the Onesorge number and the Z number were used, and full-factor three-level analysis of variance was used for the mathematical analysis of the data obtained.

Results. The development was carried out using the method of dispersion analysis to study the influence of composition factors on the studied pharmaceutical and technological characteristics of solutions. The type of viscosity and surface tension modifiers, the quantitative ratio of excipients and purified water, as well as the introduction of an additional surfactant are used as composition factors. Among the studied pharmaceutical and technological characteristics are viscosity, true density of solutions, surface tension, Onesorge number and solubility of API.

Conclusion. The analysis of the obtained data revealed the influence of each factor and their interactions, demonstrated their degree of exposure to pharmaceutical and technological characteristics of printing solutions, and also obtained average values of characteristics for particular factors of the composition of solutions to determine the most optimal excipients to achieve the target values of the Z number and the highest quantitative content of API in the composition.

Введение. Одним из основных развивающихся направлений медицины и фармации является персонификация фармакологической терапии. С целью персонификации разрабатываются лекарственные формы с возможностью изменения дозы при производстве, позволяющие осуществлять проведение индивидуальной терапии для каждого пациента. В настоящее время существует два основных направления в разработке лекарственных форм для индивидуализированной терапии: методы двумерной (2D) и трехмерной (3D) печати, позволяющие получить лекарственный препарат, обладающий свойствами гибкого изменения размера, формы и дозы. Двумерная печать дополнительно характеризуется большей простотой приготовления лекарственных средств и позволяет получать пленки, диспергируемые в полости рта.

Цель исследования – разработка состава растворов («чернил»), содержащих активную фармацевтическую субстанцию (АФС) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, используемую в технологии струйной печати для получения пленок, диспергируемых в полости рта. Данная АФС обладает антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием и применяется во многих областях медицины, в частности кардиологии, неврологии, наркологии, психиатрии.

Материалы и методы. Измерение вязкости (Фармакопея ЕАЭС 2.1.2.9. 201020009–2019) – ВПЖ-4 1.12 (Yancheng Jingwei Int’l Group Co., Ltd., КНР), измерение поверхностного натяжения – пузырьковый тензиометр (Sensadyne PC 900, M&H Technologies Inc., Флагстафф, США), определение относительной плотности (Фармакопея ЕвразЭС 2.1.2.5. 201020005–2019) – пикнометр; термоструйный принтер Canon PIXMA TS5040 (Canon Inc, Tokyo, Japan), оснащенный печатающей головкой QY6-0089-000000. Кроме того, использовали методы расчета чисел Онезорге и Z, а для математического анализа полученных данных применяли полнофакторный трехуровневый дисперсионный анализ.

Результаты. Разработку проводили с применением метода дисперсионного анализа для изучения влияния факторов состава на исследуемые фармацевтико-технологические характеристики растворов. В качестве факторов состава использовали тип модификаторов вязкости и поверхностного натяжения, количественное соотношение вспомогательных веществ и воды очищенной, а также введение дополнительного поверхностно-активного вещества. Признаки, воздействие факторов на которые изучалось в данном исследовании, представлены характеристиками вязкости, истинной плотности растворов, поверхностным натяжением, числа Онезорге и растворимости АФС.

Заключение. При анализе полученных данных выявлено влияние каждого фактора и их взаимодействий, продемонстрированы их степени воздействия на фармацевтико-технологические характеристики растворов для печати. Получены средние значения характеристик по частным факторам состава растворов для определения наиболее оптимальных вспомогательных веществ для достижения целевых значений числа Z и наибольшего количественного содержания АФС в составе.

2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinatefilms dispersible in the oral cavitytwo-dimensional printingdispersion analysisinkjet printingOhnesorge number2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатпленки, диспергируемые в полости ртадвумерная печатьдисперсионный анализструйная печатьчисло ОнезоргеThe study was performed without external fundingИсследование проведено без спонсорской поддержкиDedov I.I. Personalized medicine. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences 2019;74(1):61–70. DOI: 10.15690/vramn1108Дедов И.И. Персонализированная медицина. Вестник Российской академии медицинских наук. 2019;74(1):61–70. DOI: 10.15690/vramn1108Tran D.T., Dahlin A. Pharmacometabolomics: general applications of metabolomics in drug development and personalized medicine. In: metabolomics: recent advances and future applications. Cham: Springer International Publishing, 2023: p. 127–64. DOI: 10.1007/978-3-031-39094-4_5Arshad M.S., Shahzad A., Abbas N. et al. Preparation and characterization of indomethacin loaded films by piezoelectric inkjet printing: a personalized medication approach. Pharmaceutical Development and Technology 2020;25(2): 197–205. DOI: 10.1080/10837450.2019.1684520Enke M., Kühne K., Seyferth S. et al. 3D screen printing enables application of integrated QR codes on pharmaceutical dosage forms in mass production – a game changer. Biomed J Sci Tech Res 2022;41(3):32889–95. DOI: 10.26717/BJSTR.2022.41.006630Carou‐Senra P., Rodríguez‐Pombo L., Awad A. et al. Inkjet printing of pharmaceuticals. Adv Mater 2024;36(11):2309164:1–28. DOI: 10.1002/adma.202309164Alekseev K.V., Blynskaja E.V., Tishkov S.V. et al. Features of twodimensional printing of dosage forms in pharmaceutical technology. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv = Issues of Quality Assurance of Medicines 2020;2:28–39. DOI: 10.34907/JPQAI.2020.48.31.005. (In Russ.).Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков С.В. и др. Особенности двумерной печати лекарственных форм в фармацевтической технологии. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2020;2:28–39. DOI: 10.34907/JPQAI.2020.48.31.005Alekseev K.V., Blynskaja E.V., Tishkov S.V. et al. The technology of two-dimensional printing of dosage forms in the personalized medicine system. Biofarmacevticheskij zhurnal = Biopharmaceutical Journal 2020;12(3):14–21. (In Russ.). DOI: 10.30906/2073-8099-2020-12-3-14-21Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков C.В. и др. Технология двумерной печати лекарственных форм в системе персонализированной медицины. Биофармацевтический журнал 2020;12(3):14–21. DOI: 10.30906/2073-8099-2020-12-3-14-21Castrejón-Pita A.A., Betton E.S., Campbell N. et al. Formulation, quality, cleaning, and other advances in inkjet printing. Atomiz Spr 2021;31(4):57–79. DOI: 10.1615/AtomizSpr.2020034559Fromm J. E. Numerical calculation of the fluid dynamics of drop-on-demand jets. IBM J Res Devel 1984;28(3):322–33. DOI: 10.1147/rd.283.0322Azizi Machekposhti S., Movahed S., Narayan R.J. Physicochemical parameters that underlie inkjet printing for medical applications. Biophys Rev (Melville) 2020;1(1):1–33. DOI: 10.1063/5.0011924Reis N., Ainsley C., Derby B. Ink-jet delivery of particle suspensions by piezoelectric droplet ejectors. J Appl Physics 2005;97(9). DOI: 10.1063/1.1888026Jang D., Kim D., Moon J. Influence of fluid physical properties on ink-jet printability. Langmuir 2009;25(5):2629–35. DOI: 10.1021/la900059mKuscer D., Stavber G., Trefalt G. et al. Formulation of an aqueous titania suspension and its patterning with ink‐jet printing technology. J Am Ceramic Soc 2012; 95 (2): 487–93. DOI: 10.1111/j.1551-2916.2011.04876.xBreitsohl H. Beyond ANOVA: An introduction to structural equation models for experimental designs. Organizat Res Meth 2019;22(3):649–77. DOI: 10.1177/1094428118754988Chen W.H., Uribe M.C., Kwon E.E. et al. A comprehensive review of thermoelectric generation optimization by statistical approach: Taguchi method, analysis of variance (ANOVA), and response surface methodology (RSM). Renewable and Sustainable Energy Rev 2022;169(112917):1–17. DOI: 10.1016/j.rser.2022.112917Blynskaya E.V., Tishkov S.V., Alekseev K.V. et al. Use of analysis of variance to select excipients for lyophilized tablets GK2. Vestnik VGU. Ser. Khimiya. Biologiya. Farmatsiya = Proceedings of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy 2019;1:117–26. DOI: 10.31838/ijpr/2020.SP1.142Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. и др. Применение дисперсионного анализа с целью подбора вспомогательных веществ для получения лиофилизированных таблеток ГК-2. Вестник ВГУ. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2019; 1:117–126. DOI: 10.31838/ijpr/2020.SP1.142