Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press149510.17650/1726-9784-2024-23-4-49-60ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИComparative pharmacokinetics of pembrolizumab after single intravenous administration to Macaca fascicularisСравнительное изучение фармакокинетики препаратов пембролизумаба при однократном внутривенном введении яванским макакамhttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935KosmanV. M.КосманВ. М.
Russian Federation

Vera M. Kosman

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

Вера Михайловна Косман

188663 Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, Заводская ул., 3, корп. 245

kosman.vm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6292-8934KarlinaM. V.КарлинаМ. В.
Russian Federation

Marina V. Karlina

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

188663 Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, Заводская ул., 3, корп. 245

https://orcid.org/0000-0002-7428-9092BarybinaT. N.БарыбинаТ. Н.
Russian Federation

Tatyana N. Barybina

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

188663 Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, Заводская ул., 3, корп. 245

https://orcid.org/0000-0002-6866-5741FaustovaN. M.ФаустоваН. М.
Russian Federation

Natalia M. Faustova

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

188663 Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, Заводская ул., 3, корп. 245

https://orcid.org/0000-0001-7478-4942MatichinA. A.МатичинА. А.
Russian Federation

Aleksandr A. Matichin

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

188663 Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, Заводская ул., 3, корп. 245

https://orcid.org/0000-0002-2447-7888MakarovV. G.МакаровВ. Г.
Russian Federation

Valery G. Makarov

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

188663 Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, Заводская ул., 3, корп. 245

https://orcid.org/0000-0003-3176-6386MakarovaM. N.МакароваМ. Н.
Russian Federation

Marina N. Makarova

3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663

188663 Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, Заводская ул., 3, корп. 245

https://orcid.org/0000-0003-4743-6189DmitrievaA. A.ДмитриеваА. А.
Russian Federation

Anastasia A. Dmitrieva

Bld 1, 19 Berzarin St., Moscow 123154

123154 Москва, ул. Берзарина, 19, корп. 1

https://orcid.org/0000-0002-5953-984XShipaevaE. V.ШипаеваЕ. В.
Russian Federation

Elena V. Shipaeva

Bld 1, 19 Berzarin St., Moscow 123154

123154 Москва, ул. Берзарина, 19, корп. 1

https://orcid.org/0009-0002-5602-7926PodolyakinaA. I.ПодолякинаА. И.
Russian Federation

Anna I. Podolyakina

Bld 1, 19 Berzarin St., Moscow 123154

123154 Москва, ул. Берзарина, 19, корп. 1

https://orcid.org/0000-0002-8735-7429FilonO. V.ФилонО. В.
Russian Federation

Olga V. Filon

Bld 1, 19 Berzarin St., Moscow 123154

123154 Москва, ул. Берзарина, 19, корп. 1

https://orcid.org/0000-0003-2685-1623SamsonovM. Yu.СамсоновМ. Ю.
Russian Federation

Mikhail Yu. Samsonov

Bld 1, 19 Berzarin St., Moscow 123154

123154 Москва, ул. Берзарина, 19, корп. 1

https://orcid.org/0000-0003-2818-6583IgnatievV. G.ИгнатьевВ. Г.
Russian Federation

Vasiliy G. Ignatiev

Bld 1, 19 Berzarin St., Moscow 123154

123154 Москва, ул. Берзарина, 19, корп. 1

Research-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”АО «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»Joint-Stock Company “R-Pharm”АО «Р-Фарм»1912202423449601912202419122024https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1495

Background. Pembrolizumab belongs to a fundamentally new class of antitumor agents with biological source – monoclonal antibodies. when creating generic biological medicinal products, it is necessary to assess the comparability of the pharmacokinetics of the developed drug and the original (reference) drug product in relevant animal species.

Aim. To compare the pharmacokinetics of two drugs with INN pembrolizumab, concentrate for solution for infusion, administered once intravenously to Macaca fascicularis.

Materials and methods. Biosimilar RPH-075 (INN pembrolizumab, JSC R-Pharm, Russia) and reference drug Keytruda® (INN pembrolizumab, MSD International GmbH) were administered once intravenously to male monkeys (2 groups of 4 males each) at a dose of 30 mg/kg. Macaque blood samples were collected for analysis before administration and at 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72, 144, 312, 480, 648, 984, 1320 h after administration. Plasma concentrations of the active ingredient were determined by bridging ELISA using commercially available antibodies, followed by calculation of the main pharmacokinetic parameters (Cmax, AUC, MRT, Vss, T1/2, Cl).

Results. Using antibodies more available than commercial reagent kits, the pembrolizumab assay method recommended by the antibody manufacturer has been replicated. The method has been validated and applied to the analysis of biosamples obtained in the preclinical study. There was no effect of the test drug and the reference drug upon single intravenous administration to monkeys condition and animals body weigh; drugs were found to have comparable pharmacokinetic profiles.

Conclusion. The creation of a biosimilar drug in the Russian Federation will improve the treatment of patients with cancer, reduce the cost of treatment and increase the number of patients receiving high-quality medical care.

Введение. Пембролизумаб является противоопухолевым средством биологического происхождения класса моноклональных антител. При создании воспроизведенных биологических лекарственных средств необходима оценка сопоставимости фармакокинетики разрабатываемого препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата на релевантных видах животных.

Цель исследования – сравнительная оценка фармакокинетики двух препаратов с международным непатентованным названием (МНН) «пембролизумаб», концентратов для приготовления раствора для инфузий при однократном внутривенном введении обезьянам Macaca fascicularis.

Материалы и методы. Объекты исследования – биоаналогичный препарат RPH-075 (МНН пембролизумаб, АО «Р-Фарм», Россия) и препарат сравнения Китруда® (МНН пембролизумаб, МСД Интернэшнл ГмбХ, Ирландия) вводили однократно внутривенно самцам яванских макак (2 группы по 4 самца в каждой) в дозе 30 мг/кг. Отбор образцов крови макак для анализа проводили до введения и через 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72, 144, 312, 480, 648, 984, 1320 ч после введения. Концентрацию действующего вещества в плазме крови определяли методом мостикового иммуноферментного анализа с использованием коммерчески доступных антител с последующим расчетом основных параметров фармакокинетики (Сmax, AUC, MRT, Vss, T1/2, Cl).

Результаты. С использованием антител более доступных, чем коммерческие наборы реагентов, воспроизведена методика анализа пембролизумаба в биоматериале, рекомендованная производителем антител. Методика валидирована и применена к анализу биопроб, полученных при проведении сравнительного доклинического исследования. Показано отсутствие влияния тестируемого препарата и препарата сравнения при однократном внутривенном введении яванским макакам на общее состояние и массу тела животных; установлено, что препараты обладали сопоставимыми фармакокинетическими профилями.

Заключение. Создание биоаналогичного препарата в Российской Федерации позволит совершенствовать лечение пациентов с онкологическими заболеваниями, снизить стоимость лечения и увеличить число получающих качественную медицинскую помощь.

pembrolizumabbiosimilarpharmacokinetic profileblood serumenzyme immunoassayпембролизумаббиоаналогфармакокинетический профильсыворотка кровииммуноферментный анализThe study received no government budget funding; the work was supported by JSC “R-Pharm”, RussiaРабота выполнена без государственного бюджетного финансирования при финансовой поддержке АО «Р-Фарм», РоссияCentanni M., Moes D.J.A.R., Trocóniz I.F. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of immune checkpoint inhibitors. Clin Pharmacokinet 2019;58(7):835–57. DOI: 10.1007/s40262-019-00748-2Desnoyer A., Broutin S., Delahousse J. et al. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationship of therapeutic monoclonal antibodies used in oncology: Part 2, immune checkpoint inhibitor antibodies. Eur J Cancer 2020;128:119–28. DOI: 10.1016/j.ejca.2020.01.003Jaffar-Aghaei M., Khanipour F., Maghsoudi A. et al. QbD-guided pharmaceutical development of Pembrolizumab biosimilar candidate PSG-024 propelled to industry meeting primary requirements of comparability to Keytruda®. Eur J Pharm Sci 2022;173:106171. DOI: 10.1016/j.ejps.2022.106171Ahamadi M., Freshwater T., Prohn M. et al. Model-based characterization of the pharmacokinetics of pembrolizumab: a humanized anti-PD-1 monoclonal antibody in advanced solid tumors. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2017;6(1):49–57. DOI: 10.1002/psp4.12139Raedler L.A. Keytruda (pembrolizumab): first PD-1 inhibitor approved for previously treated unresectable or metastatic melanoma. Am Health Drug Benefits. 2015;8(Spec Feature):96–100.Longoria T.C., Tewari K.S. Evaluation of the pharmacokinetics and metabolism of pembrolizumab in the treatment of melanoma. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016;12(10):1247–53. DOI: 10.1080/17425255.2016.1216976Gutorov S.L., Borisova E.I., Abramov M.E. et al. Non-small cell lung cancer. Expanding therapeutic possibilities: pembrolizumab in a number of malignant tumors. Farmateka = Pharmateca 2017;8(341):71–5. (In Russ.).Гуторов С.Л., Борисова Е.И., Абрамов М.Е. и др. Немелкоклеточный рак легкого. Расширяя терапевтические возможности: пембролизумаб при ряде злокачественных опухолей. Фарматека 2017;8(341):71–5.Samoilenko I.V., Demidov L.V. Pembrolizumab in the treatment of metastatic melanoma. Meditsinskiy sovet = Medical Council 2017;(6):8–23. (In Russ.). DOI: 10.21518/2079-701X-2017-6-8-23Самойленко И.В., Демидов Л.В. Пембролизумаб в лечении метастатической меланомы. Медицинский совет 2017;(6):8–23. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-6-8-23Rumyantsev A.A. Lenvatinib and pembrolizumab in the treatment of metastatic endometrial cancer: literature review and case report. Meditsinskiy sovet = Medical Council 2021;(20):124–28. (In Russ.). DOI: 10.21518/2079-701X-2021-20-124-128Румянцев А.А. Ленватиниб и пембролизумаб в лечении метастатического рака эндометрия: обзор литературы и клинический случай. Медицинский совет 2021;(20):124–28. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-20-124-128Kedrova A.G., Berishvili A.I., Greyan Т.А. Lenvatinib and pembrolizumab in patients with advanced uterine cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of female reproductive system 2020;16(3):72–80. (In Russ.). DOI:10.17650/1994-4098-2020-16-3-72-80Кедрова А.Г., Беришвили А.И., Греян Т.А. Ленватиниб и пембролизумаб у больных распространенным раком тела матки. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;16(3):72–80. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-72-80Gafanov R.A., Dzidzaria A.G., Kravtsov I.B., Fastovets S.V. Combination of pembrolizumab and axitinib: a new gold standard in the first-line therapy for metastatic clear-cell renal-cell carcinoma? Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(3):29–37. (In Russ.). DOI:10.17650/1726-9776-2020-16-3-29-37Гафанов Р.А., Дзидзария А.Г., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Комбинация пембролизумаб + акситиниб: новый «золотой стандарт» в 1-й линии при метастатическом светлоклеточном почечно-клеточном раке? Онкоурология 2020;16(3):29–37. DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-3-29-37Ferlay J., Steliarova-Foucher E., Lortet-Tieulent J. et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374–403. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.12.027Seiwert T.Y., Burtness B., Mehra R. et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17(7):956–65. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30066-3Kuruvilla J., Armand P., Hamadan M. et al. Pembrolizumab for patients with non-Hodgkin lymphoma: phase 1b KEYNOTE-013 study. Leuk Lymphoma 2023;64(1):130–9. DOI: 10.1080/10428194.2022.2136956Suzman D.L., Agrawal S., Ning Y-M et al. FDA approval summary: atezolizumab or pembrolizumab for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma ineligible for cisplatin‐containing chemotherapy. Oncologist 2019;24(4):563–9. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0084Diaz L.A. Jr, Shiu K.K., Kim T.W. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2022;23(5):659–70. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00197-8Protasova A.E., Strakh L.V., Lando E.I., Sidorkina E.V. Metastatic cervical cancer: clinical experience with pembrolizumab application. Case report. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology 2021;23(2):340–4. (In Russ.). DOI: 10.26442/18151434.2021.2.201009Протасова А.Э., Страх Л.В., Ландо Е.И., Сидоркина Е.В. Метастатический рак шейки матки: клинический опыт применения пембролизумаба. Современная онкология 2021;23(2):340–4. DOI: 10.26442/18151434.2021.2.201009Bachu R.D., Abou-Dahech M., Balaji S. et al. Oncology biosimilars: New developments and future directions. Cancer Rep (Hoboken) 2022;5(11):e1720. DOI: 10.1002/cnr2.1720Fedyanin M.Yu., Snegovoy A.V., Breder V.V. et al. Toxicity associated with immune checkpoint inhibitors: analysis of immune-related adverse events with a pembrolizumab biosimilar (Pembroria). Bezopasnost y risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy 2023;11(2):215–30. DOI: 10.30895/2312-7821-2023-11-2-360Федянин М.Ю., Снеговой А.В., Бредер В.В. и др. Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ иммуноопосредованных нежелательных явлений при применении биоаналога пембролизумаба (Пемброриа). Безопасность и риск фармакотерапии 2023;11(2):215–30. DOI: 10.30895/2312-7821-2023-11-2-360Shestakova M.V., Vikulova O.K. Biosimilars: presumption of guilt. Sakharniy diabet = Diabetes mellitus 2011;14(4):91–9. (In Russ.). DOI:10.14341/2072-0351-5825Шестакова М.В., Викулова О.К. Биосимиляры: презумпция виновности? Сахарный диабет 2011;14(4):91–9. DOI: 10.14341/2072-0351-5825Eltsova E.A., Ramenskaya G.V., Smolyarchuk E.A., Bushmanova A.V. Biosimilars – drugs of the future. Farmakokinetika i Farmakodinamika = Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2015;(1):12–5. (In Russ.).Ельцова Е.А., Раменская Г.В., Смолярчук Е.А., Бушманова А.В. Биосимиляры – препараты будущего. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;(1):12–5.Watanabe T., Kiso M., Fukuyama S. at al. Characterization of H7N9 influenza A viruses isolated from humans. Nature 2013;501(7468):551–5. DOI: 10.1038/nature12392Hobson W. Safety assessment studies in nonhuman primates. Int J Toxicol 2000;19(2):141–7. DOI:10.1080/109158100224962Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed 2010;99(3):306–14. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007Dolgov V.V., Morozova V.T., Marcishevskaya R.L. Clinical and diagnostic value of laboratory parameters. Moscow: Centr, 1995. 214 p. (In Russ.).Долгов В.В., Морозова В.Т., Марцишевская Р.Л. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей. М.: Центр, 1995. 214 с.Kuksova M.I. The hematopoietic system of monkeys is normal and pathological. Moscow: Medicina, 1972. 128 p. (In Russ.).Куксова М.И. Кроветворная система обезьян в норме и патологии. М.: Медицина, 1972. 128 с.Lapin B.A., Dzhikidze E.K., Krylova R.I. et al. Problems of infectious pathology of monkeys. Moscow: Izd-vo RAMN, 2004. 140 p. (In Russ.).Лапин Б.А., Джикидзе Э.К., Крылова Р.И. и др. Проблемы инфекционной патологии обезьян. М.: Изд-во РАМН, 2004. 140 с.Лапин Б.А., Джикидзе Э.К., Фридман Э.П. Руководство по медицинской приматологии. М.: Медицина, 1987. 192 с. Lapin B.A., Dzhikidze E.K., Fridman E.P. A guide to medical primatology. Moscow: Medicina, 1987. 192 р. (In Russ.).Лапин Б.А., Джикидзе Э.К., Фридман Э.П. Руководство по медицинской приматологии. М.: Медицина, 1987. 192 с.Wang H.W., Ying N., Wei S. et al. Reference data of clinical chemistry, haematology and blood coagulation parameters in juvenile cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Vet Med 2018;57(5):233–8. DOI: 10.17221/5953-VETMEDFu J., Wang F., Dong L.H. et al. Preclinical evaluation of the efficacy, pharmacokinetics and immunogenicity of JS-001, a programmed cell death protein-1 (PD-1) monoclonal antibody. Acta Pharmacol Sin 2017;38(5):710–8. DOI: 10.1038/aps.2016.161Lopes J.E., Sun L., Flick H.L. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of nemvaleukin alfa, a selective agonist of the intermediate-affinity IL-2 receptor, in cynomolgus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 2021;379(2):203–10. DOI: 10.1124/jpet.121.000612Hutchins B., Starling G.C., McCoy M.A. et al. Biophysical and immunological characterization and in vivo pharmacokinetics and toxicology in nonhuman primates of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab. Mol Cancer Ther 2020;19(6):1298–307. DOI: 10.1158/1535-7163