Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press140610.17650/1726-9784-2023-22-3-51-63ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИSchisandrin and Schisantherin A in Multiphytoadaptogen for Preventive OncologyСхизандрин и схизантерин А в составе мультифитоадаптогена для профилактической онкологииhttps://orcid.org/0000-0002-6365-2888BocharovaO. A.БочароваО. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow115522

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-6100-3470KazeevI. V.КазеевИ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow115522

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-0401-9900ShevchenkoV. E.ШевченкоВ. Е.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow115522

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-5396-2789IonovN. S.ИоновН. С.
Russian Federation

10 / 8 Pogodinskaya St., Moscow19121

119121 Москва, ул. Погодинская, 10, стр. 8

https://orcid.org/0000-0001-7099-4192SheichenkoO. P.ШейченкоО. П.
Russian Federation

7 / 1 Greena St., Moscow 117216

117216 Москва, ул. Грина, 7, стр. 1

https://orcid.org/0000-0003-2342-9881BocharovE. V.БочаровЕ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow115522

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-4893-1472KarpovaR. V.КарповаР. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow115522

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-5071-3581KucheryanuV. G.КучерянуВ. Г.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

https://orcid.org/0000-0003-1757-8004LaguninA. A.ЛагунинА. А.
Russian Federation

10 / 8 Pogodinskaya St., Moscow19121

119121 Москва, ул. Погодинская, 10, стр. 8

https://orcid.org/0000-0002-0339-8478FilimonovD. A.ФилимоновД. А.
Russian Federation

10 / 8 Pogodinskaya St., Moscow19121

119121 Москва, ул. Погодинская, 10, стр. 8

https://orcid.org/0000-0002-8462-2178KosorukovV. S.КосоруковВ. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow115522

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-7937-2621PoroikovV. V.ПоройковВ. В.
Russian Federation

10 / 8 Pogodinskaya St., Moscow19121

119121 Москва, ул. Погодинская, 10, стр. 8

https://orcid.org/0000-0002-4164-8992TutelyanV. A.ТутельянВ. А.
Russian Federation

2 / 14 Ustyinsky proezd, Moscow 109240

109240 Москва, Устьинский проезд, 2 / 14

https://orcid.org/0000-0003-4901-4625PyatigorskayaN. V.ПятигорскаяН. В.
Russian Federation

Bld. 2, 8, Trubetskaya St., Moscow 119991

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииInstitute of Biomedical ChemistryФГБНУ «НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича»All-Russian Scientific Research Institute of Medical and Aromatic PlantsФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений»Institute of General Pathology and PathophysiologyФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»Federal Research Center for Nutrition, Biotechnology and Food SafetyФГБУН «Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи»I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)1810202322351631810202318102023https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1406

Background. The original herbal formula of Multiphytoadaptogen (MPhA) for preventive oncology developed by the N. N. Blokhin Center of Oncology containing phytocomponents from Schisandra chinensis (Turcz.) Baill (Schisandraceae), has been investigated in vitro, in vivo. Preliminary efficiency in clinical trials has also been obtained. This was allowed because MPhA in Russia is registered as a parapharmaceutical agent and therefore standardized according to established requirements. However, due to the high efficiency of MPhA, a detailed study of the chemical composition and standardization of it is required, including the Schisandra chinensis active components, which turned out to be translocated into MPhA as a result of the extraction technology developed.

The aim of the study was to identify the Schisandra chinensis biologically active substances in MPhA and to evaluate the biological activity profiles of the identified phytocomponents using in silico analysis.

Materials and methods. we used high performance liquid chromatography in combination with mass spectrometry (HPLC–MS / MS). Chromatography was performed on an ACQUITY UPLC BEH C18 column in a gradient mode. A TSQ Vantage triple quadrupole mass spectrometer with electrospray ionization was used. we performed in silico analyzes of Schisandrin and Schisantherin A biological activity spectra using computer programs PASS and PharmaExpert.

Result. The secondary metabolites lignans Schisandrin and Schisantherin A were identified in the herbal formula MPhA. Schisandrin and Schisantherin A activities, according the scientific literature and in silico analysis, correspond to the properties studied for MPhA which therefore fits into the concept of medication for preventive oncology.

Conclusion. The determined secondary metabolites can be used for identification, standardization and quality testing of the herbal formula MPhA.

Введение. Оригинальный мультифитоадаптоген (МфА) для профилактической онкологии, разработанный НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина и содержащий фитокомпоненты из Schisandra chinensis (Turcz.) Baill (Schisandraceae), был изучен in vitro, in vivo. Также получено предварительное подтверждение эффективности в рамках клинических испытаний. Последнее было возможно, потому что МфА в России зарегистрирован как парафармацевтик и стандартизован в соответствии с установленными требованиями. Тем не менее высокая эффективность МфА продиктовала необходимость более подробного изучения его химического состава и оценки контроля качества, включая состав активных компонентов из Schisandra chinensis, транслоцированных в МфА в результате авторской технологии экстракции.

Цель исследования – выявление биологически активных веществ Schisandra chinensis в МфА и оценка профилей их биологической активности с помощью in silico анализа.

Материалы и методы. В работе применяли высокоэффективную жидкостную хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС / МС). Хроматографию проводили на колонке ACQUITY UPLC BEH C18 в градиентном режиме. Работу выполняли с помощью трехквадрупольного масс-спектрометра TSQ Vantage с электрораспылением. Анализ in silico биологических активностей выявленных соединений проводили с помощью компьютерных программ PASS и PharmaExpert.

Результаты. В составе МфА были обнаружены вторичные метаболиты Schisandra chinensis – лигнаны схизандрин и схизантерин А. Активности схизандрина и схизантерина A, согласно научной литературе и анализу in silico, соответствуют свойствам, показанным ранее для МфА, предназначенного для профилактической онкологии.

Заключение. Cхизандрин и схизантерин A могут быть использованы для стандартизации и контроля качества МфА.

multiphytoadaptogenSchisandra chinensisSchisandrin and Schisantherin Apreventive oncologystandardizationHPLC–MS / MSin silicoмультифитоадаптогенSchisandra chinensisсхизандринсхизантерин Апрофилактическая онкологиястандартизацияВЭЖХ-МС / МСin silicoPanossian A., Efferth T., Shikov A. et al. Evolution of the adaptogenic concept from traditional use to medical systems: Pharmacology of stress and agingrelated diseases. Med Res Rev 2021;41(1):630–703. DOI: 10.1002/medPanossian A., Efferth T. Network pharmacology of adaptogens in the assessment of their pleiotropic therapeutic activity. Pharmaceuticals 2022;15(9):1051. DOI: 10.3390/ph15091051Panossian A. Understanding adaptogenic activity: specificity of the pharmacological action of adaptogens and other phytochemicals. Ann NY Acad Sci 2017;1401(1):49–64. DOI: 10.1111/nyas.13399Shikov A., Pozharitskaya O., Makarov V.G. Aralia elata var. mandshurica (Rupr. & Maxim.) J. Wen: An overview of pharmacological studies. Phytomedicine 2016;23(12): 1409–21. DOI: 10.1016/j.phymed.2016.07.011Shikov A., Pozharitskaya O., Makarova M. et al. Oplopanax elatus (Nakai) Nakai: chemistry, traditional use and pharmacology. Chin J Nat Med (Amsterdam, Neth) 2014;12(10):721–29. DOI: 10.1016/S1875-5364(14)60111-4Gerontakos S., Taylor A., Avdeeva A. et al. Findings of Russian literature on the clinical application of Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.): A narrative review. J Ethnopharmacol 2021;278:114274. DOI: 10.1016/j.jep.2021.114274Kaur P., Makanjuola V., Arora R. et al. Immunopotentiating significance of conventionally used plant adaptogens as modulators in biochemical and molecular signalling pathways in cell mediated processes. Biomed Pharmacother 2017;95: 1815–29. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.09.081Dhabhar F.S. The shor-term stress response – mother nature’s mechanism for enhancing protection and performance under conditions of threat, challenge, and opportunity. Front Neuroendocrinol 2018;49:175–92. DOI: 10.1016/j.yfrne.2018.03.004Bocharova O.A, Karpova R.V., Bocharov E.V. et al. Phytoadaptogens in biotherapy of tumors and geriatrics (Part 1). Rossiyskiy Bioterapevtichekiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2020;19(2):13–21. (In Russ.) DOI: 10.17650/1726-9784-2019-19-2-13-21Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Фитоадаптогены в биотерапии опухолей и гериатрии (часть 1). Российский биотерапевтический журнал 2020;19(2):13–21. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-19-2-13-21Bocharova O.A., Karpova R.V., Bocharov E.V. et al. Phytoadaptogens in biotherapy of tumors and geriatrics (Part 2). Rossiyskiy Bioterapevtichekiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2020;19(3):12–20. (In Russ.) DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-3-12-20Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Фитоадаптогены в биотерапии опухолей и гериатрии (часть 2). Российский биотерапевтический журнал 2020;19(3):12–20. DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-3-12-20Todorova V., Ivanov K., Delattre C. et al. Plant adaptogens – history and future perspectives. Nutrients 2021;13(8):2861. DOI: 10.3390/nu13082861Panossian A., Seo E.J., Efferth T. Novel molecular mechanisms for the adaptogenic effects of herbal extracts on isolated brain cells using systems biology. Phytomedicine 2018;50:257–84. DOI: 10.1016/j.phymed.2018.09.204Shin D., Hong S.B., Geum J.H. et al. Effects of Schisandrae Fructus on menopause symptoms in ovariectomized mice. Journal of Korean Medicine 2016;37:39–46. DOI: 10.13048/jkm.16033Novikov V.S., Gubanov I.A. Popular atlas-determinant. Wild plants. 5th ed. Moscow: Enlightenment / Bustard. 2008. P. 65–66 (In Russ.).Новиков В.С., Губанов И.А. Популярный атлас-определитель. Дикорастущие растения. 5-е изд. М.: Просвещение/ Дрофа. 2008. С. 65–66.Shikov A.N., Tsitsilin A.N., Pozharitskaya O.N. et al. Traditional and current food use of wild plants listed in the Russian Pharmacopoeia. Front Pharmacol 2017;8:841. DOI 10.3389/fphar.2017.00841Makarov V.G., Ryzhenkov V.E., Fedotova Yu.O., Shikov A.N. The action of polyphenolic drug Licol on the central nervous system. Psychopharmacol Biol Narcol 2004;4(1):601–7. (In Russ.)Макаров В.Г., Рыженков В.Е., Федотова Ю.О., Шиков А.Н. Действие полифенольного препарата ликол на центральную нервную систему. Психофармакология и биологическая наркология 2004;4(1):601–7.Shikov A.N., Narkevich I.A., Flisyuk E.V. et al. Medicinal Plants from the 14th edition of the Russian Pharmacopoeia, recent updates. J Ethnopharmacol 2021;268:113685. DOI: 10.1016/j.jep.2020.113685Kosman V.M., Karlina M.V., Pozharitskaya O.N. et al. Pharmacokinetics of lignans from Schisandra chinensis. Rev Clin Pharm Med Ther 2015;13:3–21.Panossian A., Wagner H. Stimulating effect of adaptogens: an overview with particular reference to their efficacy following single dose administration. Phytother Res 2005;19(10):819–38. DOI: 10.1002/ptr.1751Bogatova R.I., Shlykova L.V., Salnitsky V.P., Wikman G. Evaluation of the effect of a single dose of a phytoadaptogen on the working capacity of human subjects during prolonged isolation. Aviakosmicheskaya i ekologicheskaya medicina = Aerosp Environ Med 1997;31(4):51–4. (In Russ.)Богатова Р.И., Шлыкова Л.В., Сальницкий В.П., Викман Г. Оценка влияния разового приема фитоадаптогена на работоспособность обследуемых при длительной изоляции. Авиакосмическая и экологическая медицина 1997;31(4):51–4.Bocharova O.A.,Karpova R.V., Bocharov E.V. et al. Research of new phytoadaptogens and possibilities of herbal formulas application. Rossiyskiy Bioterapevtichekiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy2020;19(4):35–44. (In Russ.) DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-4-35-44Бочарова О.А., Карпова Р.В., Бочаров Е.В. и др. Изыскание фитоадаптогенов и возможности использования фитокомпозиций. Российский биотерапевтический журнал 2020;19(4):35–44. DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-4-35-44Panossian A., Wikman G., Sarris J. Rosen root (Rhodiola rosea): traditional use, chemical composition, pharmacology and clinical efficacy. Phytomedicine 2010;17(7):481–93. DOI: 10.1016/j.phymed.2010.02.002Shikov A.N., Pozharitskaya O.N., Makarov V.G. et al. Medicinal plants of the Russian Pharmacopoeia: their history and applications. J Ethnopharmacol 2014;154(3):481–536. DOI: 10.1016/j.jep.2014.04.007Bocharova O.A., Ionov N.S., Kazeev I.V. et al. Computer-Aided Evaluation of Polyvalent Medications’ Pharmacological Potential. Multiphytoadaptogen as a Case Study. Mol Inf 2023;42(1):e2200176. DOI: 10.1002/minf.202200176Bocharova O., Serebriakova R., Philippova T. et al. The first in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anticancer treatment. Farmacevtski Vestnik 1997;48:414–15.Pozharitskaya M.M., Bocharova O. A., Chekalina T.L. et al. Modern aspects of the pathogenesis and treatment of oral mucosa leukoplakia (Methodological guide for doctors). M.: SEI HESMC, 2004. 47 p. (In Russ.)Пожарицкая М.М., Бочарова О.А., Чекалина Т.Л., Воронин В.Ф. Современные аспекты патогенеза и лечения лейкоплакии слизистой оболочки полости рта (Методическое пособие для врачей). М.: ГОУ ВУНМЦ 2004. 47 с.Bocharova O.A., Baryshnikov A.Yu. Phytoadaptogens in oncology. Moscow: ZooMedVet, 2004. 138 p. (In Russ.)Бочарова О.А., Барышников А.Ю. Фитоадаптогены в онкологии. М.: ЗооМедВет, 2004. 138 с.Alperina E.L., Bocharov E.V., Bocharova O.A. et al. Actual problems of neuroimmunopathology. Moscow: Genius-Media, 2012. 423p. (In Russ.).Альперина Е.Л., Бочаров Е.В., Бочарова О.А. и др. Актуальные проблемы нейроиммунопатологии. М.: Гениус-Медиа, 2012. 423 с.Sheychenko V.I., Bocharova O.A., Sheychenko O.P. et al. Analytical capabilities of the NMR method for determining the components of Phitomix-40. Zavodskaya laboratoriya. Diagnostika materialov = Factory laboratory. Diagnostics of materials 2006;72(8):15–23. (In Russ.).Шейченко В.И., Бочарова О.А., Шейченко О.П. и др. Аналитические возможности метода ЯМР для определения компонентов препарата Фитомикс-40. Заводская лаборатория. Диагностика материалов 2006;72(8):15–23.Sheychenko O.P., Bocharova O.A., Sheychenko V.I. et al. Possibility of using electronic absorption spectra for standardization of the multicomponent preparation “Phitomix-40”. Voprosi biologicheskoy, meditsinskoy i farmatsevticheskoy himii = Probl Biol Med Pharm Chem 2007;5(2):20–5. (In Russ.).Шейченко О.П., Бочарова О.А., Шейченко В.И. и др. Возможность использования электронных спектров поглощения для стандартизации многокомпонентного препарата «Фитомикс-40». Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2007;5(2):20–5.Sheychenko O.P., Bocharova O.A., Krapivkin B.A. et al. Investigation of a complex phytoadaptogen by HPLC. Voprosi biologicheskoy, meditsinskoy i farmatsevticheskoy himii = Probl Biol Med Pharm Chem 2012;10:52–9. (In Russ.).Шейченко О.П., Бочарова О.А., Крапивкин Б.А. и др. Исследование комплексного фитоадаптогена методом ВЭЖХ. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии 2012;10:52–9.Kazeev I.V., Bocharova O.A, Shevchenko V.E. et al. Tandem mass spectrometry for the analysis of ginsenosides in a phytoadaptogenic composition with antitumor properties. Theor Found Chem Eng 2021;55(6):780–92. DOI: 10.1134/S0040579521050225Kazeev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E. et al. Tandem mass spectrometry in the technology of determining aralosides of phytoadaptogene compositions. Theor Found Chem Eng 2020;54(6):1242–6. DOI: 10.1134/S0040579520050334Bocharova O.A., Kazeev I.V., Shevchenko V.E. et al. A Potential Method for Standardization of Multiphytoadaptogen: Tandem Mass Spectrometry for Analysis of Biologically Active Substances from Rhodiola rosea. Pharm Chem J Eng 2022;56(1):78–84. DOI: 10.1007/s11094-022-02607-0Bocharova O.A., Shevchenko V.E., Kazeev I.V. et al. Eleutherosides Definition by Tandem Mass Spectrometry Technology in Assay of Multiphytoadaptogen for Preventive Oncology. Pharm Chem J Eng 2022;56(6):806–14. DOI: 10.1007/s11094-022-02712-0Kazeev I.V., Bocharova O.A., Shevchenko V.E. et al. Secondary metabolites of Oplopanax elatus: possibilities of standardization of a multifitoadaptogen for preventive oncology. Pharm Chem J 2023;57(1):29–36. DOI: 10.30906/0023-1134-2023-57-1-29-36Poroikov V.V. Computer-aided drug design: From discovery of novel pharmaceutical agents to systems pharmacology. Biochemistry (Moscow), Supplement Series B: Biomedical Chemistry 2020;14:216–27. DOI: 10.1134/S1990750820030117Amujuri D., Siva B., Poornima B. et al. Synthesis and biological evaluation of Schizandrin derivatives as potential anti-cancer agents. Eur J Med Chem 2018;149:182–92. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.02.066Yoganathan S., Alagaratnam A., Acharekar N., Kong J. Ellagic Acid and Schisandrins: Natural Biaryl Polyphenols with Therapeutic Potential to Overcome Multidrug Resistance in Cancer. Cells 2021;10(2):458. DOI: 10.3390/cells10020458Dileep Kumar G., Siva B., Bharathi K. et al. Synthesis and biological evaluation of Schizandrin derivatives as tubulin polymerization inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2020;30:127354. DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127354Xu G., Feng Y., Li H. et al. Molecular Mechanism of the Regulatory Effect of Schisandrol A on the Immune Function of Mice Based on a Transcription Factor Regulatory Network. Front Pharmacol 2021;12:785353. DOI: 10.3389/fphar.2021.785353Lin X., Attar R., Mobeen I. et al. Regulation of cell signaling pathways by Schisandrin in different cancers: Opting for “Swiss Army Knife” instead of “Blunderbuss”. Cell Mol Biol 2021;67(2):25–32. DOI: 10.14715/cmb/2021.67.2.5Zhu P., Li J., Fu X., Yu Z. Schisandra fruits for the management of drug-induced liver injury in China: A review. Phytomedicine 2019:59:152760. DOI: 10.1016/j.phymed.2018.11.020Wang Z., Yu K., Hu Y. et al. Schisantherin A induces cell apoptosis through ROS/JNK signaling pathway in human gastric cancer cells. Biochem Pharmacol 2020;173:113673. DOI: 10.1016/j.bcp.2019.113673Zhang L., Sa F., Chong C. et al. Schisantherin A protects against 6-OHDA-induced dopaminergic neuron damage in zebrafish and cytotoxicity in SH-SY5Y cells through the ROS/NO and AKT/ GSK3β pathways. J Ethnopharmacol 2015;170:8–15. DOI: 10.1016/j.jep.2015.04.040Panossian A., Hambartsumyan M., Hovanissian A. et al. The adaptogens Rhodiola and Schizandra modify the response to immobilization stress in rabbits by suppressing the increase of phosphorylated stress-activated protein kinase, nitric oxide and cortisol. Drug Targets Insights 2007;2:39–54.Inglis J.E., Lin P.J., Kerns S.L. et al. Nutritional interventions for treating cancer-related fatigue: a qualitative review. Nutr Cancer 2019;71(1):21–40. DOI: 10.1080/01635581.2018.1513046