Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press140410.17650/1726-9784-2023-22-3-36-42ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИDetection of a status of microsatellite instability in tumors of patients with endometrioid adenocarcinoma of the ovaries and/or of uterine corpusОпределение статуса микросателлитной нестабильности в опухолях больных эндометриоидной аденокарциномой яичников и/или тела маткиhttps://orcid.org/0009-0005-1032-2905AniskinaA. S.АнискинаА. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

paian-u@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5704-1004PayanidiJ. G.ПаянидиЮ. Г.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-7297-5240StroganovaA. M.СтрогановаА. М.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-4674-5484ManinaI. V.МанинаИ. В.
Russian Federation

Bld. 1, 20 Malaya Bronnaya St., Moscow 123104

123104 Москва, ул. Малая Бронная, 20, стр. 1

https://orcid.org/0000-0003-1380-3710ZhordaniaK. I.ЖорданиаК. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииLimited Liability Company Institute of Allergology and Clinical Immunology of the Russian FederationООО «Институт аллергологии и клинической иммунологии»1810202322336421710202317102023https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1404

Introduction. Multiple primary malignant neoplasms of female reproductive organs are a rare pathology. However, over the past decades, there has been an upsurge of interest in the study of this phenomenon in oncology. This is particularly the case for the diagnosis of synchronous endometrioid adenocarcinoma of the ovaries and uterine corpus, which histogenetically belong to the same germ layer and have similar histological structure. Until recently, clinicians relied only on morphological examination in these cases, but with the development of molecular genetic technologies, new diagnostic possibilities have emerged.

Aim. Is the detection of the status of microsatellite instability in tumors of patients with endometrioid adenocarcinoma of the ovaries and/or uterine corpus.

Materials and Methods. A pilot retrospective molecular genetic study (n = 48) was conducted to determine the status of microsatellite instability (MSI) in the tumors of the ovaries and/or uterine corpus: it involved 33 patients with solitary endometrioid ovarian cancer and 15 patients with synchronous endometrioid adenocarcinoma of the ovaries and uterine corpus. Microsatellite instability status was detected using PCR method with subsequent fragment analysis performed on ABI PRISM 3500 genetic analyzer (8 capillaries, Applied Biosystems). DNA was isolated from paraffin blocks of surgical specimens using DNAsorb B extraction kit (AmpliSens, Russia), according to the manufacturer’s manual. DNA concentration was estimated fluorometrically using Qubit 2.0 (Life Technologies, USA). The obtained data were analyzed using GeneMapper program (Thermo Fisher, USA). In case of polymorphism of two and more markers high-level microsatellite instability (MSI-H) was observed.

Results. The incidence of MSI-H in solitary endometrioid ovarian cancer (n = 33) was 12,1 % (4 cases), while in synchronous ovarian and uterine corpus tumors (n = 15) MSI-H incidence made up 20 % (n = 3). Herewith, there have been only cases of a combination of endometrioid histotypes of ovarian and endometrial cancer with identical status of microsatellite instability. Thus, the incidence of MSI-H in synchronous endometrioid adenocarcinoma of the ovaries and uterine corpus (20 %) is comparable to that in solitary endometrial cancer.

Conclusion. Our pilot study became a significant complement to the previously published materials, as it allowed to confirm the clonal origin of tumors in patients with endometrioid adenocarcinoma of the ovaries and uterine corpus, that can affect the stratification of treatment strategy for this category of patients.

Введение. Первично-множественные злокачественные новообразования женских половых органов – редко встречающаяся патология. Однако за последние десятилетия в онкологии возрос интерес к изучению данного феномена. Особенно это касается вопросов диагностики синхронной эндометриоидной аденокарциномы яичников и тела матки, которые гистогенетически относятся к одному и тому же зародышевому листку и имеют одинаковое гистологическое строение. До недавнего времени в этих случаях клиницисты опирались только на морфологическое исследование, но с развитием молекулярно-генетических технологий появились и новые возможности в диагностике.

Цель исследования – определение статуса микросателлитной нестабильности (MSI) в опухолях больных эндометриоидной аденокарциномой яичников и/или тела матки.

Материалы и методы. Проведено пилотное ретроспективное молекулярно-генетическое исследование (n = 48) – определение статуса MSI в опухолях яичников и/или тела матки: 33 больных солитарным эндометриоидным раком яичников и 15 больных синхронной эндометриоидной аденокарциномой яичников и тела матки. Определение статуса MSI проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим фрагментным анализом на приборе ABI PRISM 3500 (8 capillaries, Applied Biosystems). ДНК выделяли из парафиновых блоков операционного материала с использованием набора реагентов «ДНКсорб В» («АмплиСенс», Россия) согласно инструкции производителя. Концентрацию ДНК измеряли флуориметрически на приборе Qubit 2.0 (Life Technologies, США). Полученные данные анализировали с помощью программы GeneMapper (Thermo Fisher, США). В случае полиморфности 2 и более маркеров регистрировали микросателлитную нестабильность высокого уровня (MSI-Н).

Результаты. При солитарном эндометриоидном раке (n = 33) частота встречаемости MSI-H составила 12,1 % (4 случая), а при синхронных опухолях яичников и тела матки (n = 15) частота MSI-H – 20 % (3 случая). При этом встречались только случаи сочетания эндометриоидных гистотипов рака яичников и тела матки с тождественным статусом MSI. Таким образом, частота встречаемости MSI-H при синхронной эндометриоидной аденокарциноме яичников и тела матки (20 %) сопоставима с частотой встречаемости при солитарном раке эндометрия.

Заключение. Наше пилотное исследование стало важным дополнением опубликованных ранее материалов, поскольку позволило уточнить клональное происхождение опухолей у больных эндометриоидной аденокарциномой яичников и тела матки, что может повлиять на стратификацию лечебной тактики этой категории пациенток.

polyneoplasiaendometrioid adenocarcinomamicrosatellite instabilityovarian cancerendometrial cancerполинеоплазияэндометриоидная аденокарциномамикросателлитная нестабильностьрак яичниковрак эндометрияBonneville R., Krook M.A., Kautto E.A. et al. Landscape of microsatellite instability across 39 cancer types. JCO Precis Oncol 2017;2017:PO.17.00073. DOI: 10.1200/PO.17.00073Kawaguchi M., Banno K., Yanokura M. et al. Analysis of candidate target genes for mononucleotide repeat mutation in microsatellite instability-high (MSI-H) endometrial cancer. Int J Oncol 2009;35:977–82. DOI: 10.3892/ijo_00000411Cortes-Ciriano I., Lee S., Park W.-Y. et al. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun 2017;8:15180. DOI: 10.1038/ncomms15180Alvi A.J., Rader J.S., Broggini M. et al. Microsatellite instability and mutational analysis of transforming growth factor β receptor type II gene (TGFβR2) in sporadic ovarian cancer. Mol Pathol 2001;54(4):240–3. DOI: 10.1136/mp.54.4.240Metcalf A.M., Spurdle A.B. Endometrial tumour BRAF mutations and MLH1 promoter methylation as predictors of germline mismatch repair gene mutation status: A literature review. Fam Cancer 2014;13(1):1–12. DOI: 10.1007/s10689-013-9671-6Johannsdottir J.T., Jonasson J.G., Bergthorsson J.T. et al. The effect of mismatch repair deficiency on tumourigenesis; microsatellite instability affecting genes containing short repeated sequences. Int J Oncol 2000;16(1):133–42. DOI: 10.3892/ijo.16.1.133Codegoni A.M., Bertoni F., Colella G. et al. Microsatellite instability and frameshift mutations in genes involved in cell cycle progression or apoptosis in ovarian cancer. Oncol Res 1999;11(7):297–301. PMID: 10757443Albacker L.A., Wu J., Smith P. et al. Loss of function JAK1 mutations occur at high frequency in cancers with microsatellite instability and are suggestive of immune evasion. PLoS ONE 2017;12(11):e0176181. DOI: 10.1371/journal.pone.0176181Wang Y.K., Bashashati A., Anglesio M.S. et al. Genomic consequences of aberrant DNA repair mechanisms stratify ovarian cancer histotypes. Nat Genet 2017;49(6):856–65. DOI: 10.1038/ng.3849Payanidi J.G., Zhordania K.I., Seljchyuk V.Yu. et al. Surgical tactics for the treatment of patients with lynch syndrome. Onkoginekologiya = Oncogynecology 2014;1:19–25. (In Russ.)Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., Сельчук В.Ю. и др. Хирургическая тактика в лечении больных при синдроме Линча. Онкогинекология 2014;1:19–25.Li G.-M. Mechanisms and functions of DNA mismatch repair. Cell Res 2008;18(1):85–98. DOI: 10.1038/cr.2007.115Shilpa V., Rahul B., Premalata C.S. et al. Microsatellite instability, promoter methylation and protein expression of the DNA mismatch repair genes in epithelial ovarian cancer. Genomics 2014;104(4):257–63. DOI: 10.1016/j.ygeno.2014.08.016Simpkins S.B., Bocker T., Swisher E.M. et al. MLH1 promoter methylation and gene silencing is the primary cause of microsatellite instability in sporadic endometrial cancers. Hum Mol Genet 1999;8(4):661–6. DOI: 10.1093/hmg/8.4.661Moreira L., Balaguer F., Lindor N. et al. Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. JAMA 2012;308(15):1555–65. DOI: 10.1001/jama.2012.13088Cederquist K., Emanuelsson M., Wiklund F. et al. Two Swedish founder MSH6 mutations, one nonsense and one missense, conferring high cumulative risk of Lynch syndrome. Clin Genet 2005;68(6):533–41. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2005.00537.xPal T., Permuth-Wey J., Sellers T.A. A review of the clinical relevance of mismatch-repair deficiency in ovarian cancer. Cancer 2008;113(4):733–42. DOI: 10.1002/cncr.23601Espenschied C.R., LaDuca H., Li S. et al. Multigene panel testing provides a new perspective on Lynch syndrome. JCO 2017;35(22):2568–75. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.9260Roberts M.E., Jackson S.A., Susswein L.R. et al. MSH6 and PMS2 germ-line pathogenic variants implicated in Lynch syndrome are associated with breast cancer. Genet Med 2018;20(10):1167–74. DOI: 10.1038/gim.2017.254Sakamoto I., Hirotsu Y., Amemiya K. et al. Elucidation of genomic origin of synchronous endometrial and ovarian cancer (SEO) by genomic and microsatellite analysis. J Gynecol Oncol 2023;34(1):e6. DOI: 10.3802/jgo.2023.34.e6Le D.T., Durham J.N., Smith K.N. et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017;357(6349):409–13. DOI: 10.1126/science.aan6733Hause R.J., Pritchard C.C., Shendure J., Salipante S.J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med 2016;22(11):1342–50. DOI: 10.1038/nm.4191Payanidi J.G., Zhordania K.I., Loginov V.I. et al. Endometriosis and carcinogenesis of the ovary. Onkoginekologiya = Oncogynecology 2017;2:29–36. (In Russ.)