Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press138710.17650/1726-9784-2023-22-2-27-33REVIEWSОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫThe role of circulating tumor DNA in diagnosis and optimization of treatment of localized and local pancreatic cancerРоль циркулирующей опухолевой ДНК в диагностике и оптимизации лечения локализованного и местно-распространенного рака поджелудочной железыhttps://orcid.org/0000-0002-4230-8033ShabuninA. V.ШабунинА. В.
Russian Federation

5 2nd Botkinsky proezd, Moscow 125284;

Bld. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993

 

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 5;

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2 / 1, стр. 1

 

https://orcid.org/0000-0002-9368-6050PtushkinV. V.ПтушкинВ. В.
Russian Federation

5 2nd Botkinsky proezd, Moscow 125284;

1 Ostrovityanova St., Moscow 117997

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 5;

117997 Москва, ул. Островитянова, 1

https://orcid.org/0000-0003-0335-1204TavobilovM. M.ТавобиловМ. М.
Russian Federation

5 2nd Botkinsky proezd, Moscow 125284;

Bld. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 5;

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2 / 1, стр. 1

https://orcid.org/0000-0003-4460-9136TitovK. S.ТитовК. С.
Russian Federation

5 2nd Botkinsky proezd, Moscow 125284;

6 Miklukho-Maklaya St., 117198 Moscow

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 5;

117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

https://orcid.org/0000-0003-0362-1905KobzevJu. N.КобзевЮ. Н.
Russian Federation

5 2nd Botkinsky proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 5;

https://orcid.org/0000-0002-5142-1302KarpovA. A.КарповА. А.
Russian Federation

5 2nd Botkinsky proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 5;

https://orcid.org/0000-0002-7870-808XKudryashE. B.КудряшЕ. Б.
Russian Federation

Bld. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993

Евгений Борисович Кудряш

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2 / 1, стр. 1

kudryash_e@mail.ruBotkin City Clinical Hospital of the Moscow Healhcare DepartmentГБУЗ г. Москвы Городская клиническая больница им. С. П. Боткина Департамента здравоохранения города МосквыRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииPirogov Russian National Research Medical UniversityФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»RUDN UniversityФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов1507202322227331507202315072023https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1387

Pancreatic cancer (PC) is a malignant highly aggressive tumor that arises and grows under conditions of inflammation and tissue hypoxia. In PC, one of the key processes in progression is epithelial-mesenchymal transition, which leads to early dissemination and rapid realization of metastatic disease, which accounts for low overall survival rates. The tumor, by releasing a wide range of different molecules (circulating DNA, exosomes, proteins and lipids), allows to identify and use them as potential, diagnostic and prognostic biomarkers.

This review introduces readers to the liquid biopsy technique. The main applications of the technique in patients with ductal adenocarcinoma of the pancreas are shown. Liquid biopsy is a modern diagnostic method of molecular oncology, the principle of which is to detect circulating tumor cells, DNA, exosomes in biological fluids. Publications evaluating the potential of the method to assess minimal residual disease, evaluate tumor response to systemic therapy, and determine prognosis are discussed. Liquid biopsy is particularly relevant in cases of malignant tumors of difficult localization, in particular, PC. Modern methods of morphological verification of pancreatic tumors (fine needle biopsy under endosonographic control and percutaneous biopsy) have essential disadvantages: low information value, multiple repeated interventions, postmanipulative complications (pancreatitis, bleeding, etc.). Taking into consideration obvious advantages and perspectives of this method over traditional methods of morphological verification, liquid biopsy seems to be a promising diagnostic tool in personalized oncology for pancreatic cancer.

Рак поджелудочной железы (РПЖ) – злокачественная высокоагрессивная опухоль, возникающая и растущая в условиях воспаления и тканевой гипоксии. При РПЖ одним из ключевых процессов в прогрессии опухоли является эпителиально-мезенхимальный переход, который приводит к ранней диссеминации и быстрой реализации метастатической болезни, что обусловливает низкие показатели общей выживаемости. Опухоль, высвобождая широкий спектр различных молекул (циркулирующую ДНК, экзосомы, протеины и липиды), позволяет идентифицировать и использовать их в качестве потенциальных диагностических и прогностических биомаркеров.

Данный обзор знакомит читателей с методикой жидкостной биопсии. Показаны основные направления применения метода у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Жидкостная биопсия – современный диагностический метод молекулярной онкологии, принцип которого заключается в определении циркулирующих опухолевых клеток, ДНК, экзосом в биологических жидкостях. Рассмотрены публикации, посвященные возможностям метода в оценке минимальной резидуальной болезни, оценке ответа опухоли на системную терапию и определении прогноза. Жидкостная биопсия особенно актуальна в случаях злокачественных опухолей труднодоступной локализации, в частности РПЖ. Современные методы морфологической верификации опухолей поджелудочной железы (тонкоигольная биопсия под эндосонографическим контролем и чрескожная биопсия) имеют существенные недостатки: низкая информативность, неоднократные повторные вмешательства, постманипуляционные осложнения (панкреатит, кровотечение и др.). Принимая во внимание очевидные преимущества жидкостной биопсии перед традиционными способами морфологической верификации, данный метод представляется перспективным диагностическим инструментом в персонализированной онкологии при РПЖ.

liquid biopsycirculating tumor DNApancreatic cancerжидкостная биопсияциркулирующая опухолевая ДНКрак поджелудочной железыLippi G., Mattiuzzi C. The global burden of pancreatic cancer. Arch Med Sci 2020;16(4):820–4. DOI: 10.5114/AOMS.2020.94845Zhao R., Ren S., Li C. et al. Biomarkers for pancreatic cancer based on tissue and serum metabolomics analysis in a multicenter study. Cancer Med 2023;12(4):5158–71. DOI: 10.1002/cam4.5296Mönkemüller K., Fry L.C., Malfertheiner P. Pancreatic cancer is “always non-resectable”. Digestive Diseases 2007;25(3):285–8. DOI: 10.1159/000103904Turanli B., Yildirim E., Gulfidan G. et al. Current state of “omics” biomarkers in pancreatic cancer. J Pers Med 2021;11(2):127. DOI: 10.3390/jpm11020127Pasechnikova E.A., Bodnya V.N., Sharov S.V. et al. Liquid biopsy: the current state of the issue. Innovatsionnaya meditsina Kubany = Innovative Medicine of Kuban 2021;(3):57–63. (In Russ.). DOI: 10.35401/2500-0268-2021-23-3-57-63Пасечникова Е.А. , Бодня В.Н. , Шаров С.В. и др. Жидкостная биопсия: современное состояние проблемы. Инновационная медицина Кубани 2021;(3):57–63. DOI: 10.35401/2500-0268-2021-23-3-57-63Popova A.S., Fedyanin M.Yu., Pokataev I.A., Tyulyandin S.A. Meta-analysis of the studies dedicated to the predictive significance of circulating tumor DNA in pancreatic cancer. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology 2020;22(3):127–32. (In Russ.). DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200190Попова А.C., Федянин М.Ю., Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Метаанализ исследований, посвященных прогностической значимости циркулирующей опухолевой ДНК при раке поджелудочной железы. Современная онкология 2020;22(3):127–32. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200190Banafea O., Pius Mghanga F., Zhao J. et al. Endoscopic ultrasonography with fine-needle aspiration for histological diagnosis of solid pancreatic masses: a meta-analysis of diagnostic accuracy studies. BMC Gastroenterol 2016;16(1):108. DOI:10.1186/s12876-016-0519-zPerales S., Torres C., Jimenez-Luna C. et al. Liquid biopsy approach to pancreatic cancer. World J Gastrointest Oncol 2021;13(10):1263–87. DOI: 10.4251/wjgo.v13.i10.1263Lee B., Lipton L., Cohen J. et al. Circulating tumor DNA as a potential marker of adjuvant chemotherapy benefit following surgery for localized pancreatic cancer. Ann Oncol 2019;30(9):1472–8. DOI: 10.1093/annonc/mdz200Zhukov N.V., Zaretskiy A.R., Lukyanov S.A., Rumyantsev S.A. Circulating tumor DNA detection (liquid biopsy): prospects in oncology. Onkogematologiya = Oncohematology 2014;9(4):28–36. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2014-9-4-28-36Жуков Н.В., Зарецкий А.Р., Лукьянов С.А., Румянцев С.А. Исследование циркулирующей опухолевой ДНК (жидкая биопсия). Перспективы использования в онкологии. Онкогематология 2014;9(4):28–36. DOI: 10.17650/1818-8346-2014-9-4-28-36Groot V.P., Mosier S., Javed A.A. et al. Circulating tumor DNA as a clinical test in resected pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2019;25(16):4973–84. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0197Ako S., Kato H., Nouso K. et al. Plasma KRAS mutations predict the early recurrence after surgical resection of pancreatic cancer. Cancer Biol Ther 2021;22(10–12):564–70. DOI: 10.1080/15384047.2021.1980312Del Re M., Vivaldi C., Rofi E. et al. Early changes in plasma DNA levels of mutant KRAS as a sensitive marker of response to chemotherapy in pancreatic cancer. Sci Rep 2017;7(1):7931. DOI: 10.1038/s41598-017-08297-zZhu Y., Zhang H., Chen N. et al. Diagnostic value of various liquid biopsy methods for pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020;99(3):e18581. DOI:10.1097/MD.0000000000018581Shapiro B., Chakrabarty M., Cohn E.M., Leon S.A. Determination of circulating DNA levels in patients with benign or malignant gastrointestinal disease. Cancer 1983;51(11):2116–20. DOI: 10.1002/1097-0142(19830601)51:11<2116::aidcncr2820511127>3.0.co;2-sMakohon-Moore A., Iacobuzio-Donahue C.A. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective. Nat Rev Cancer 2016;16(9):553–65. DOI: 10.1038/nrc.2016.66Pietrasz D., Sereni E., Lancelotti F. et al. Circulating tumour DNA: a challenging innovation to develop “precision oncosurgery” in pancreatic adenocarcinoma. Br J Cancer 2022;126(12):1676–83. DOI: 10.1038/s41416-022-01745-2Cheng H., Liu C., Jiang J. et al. Analysis of ctDNA to predict prognosis and monitor treatment responses in metastatic pancreatic cancer patients. Int J Cancer 2017;140(10):2344–50. DOI:10.1002/ijc.30650Hussung S., Ahoundova D., Hipp J. et al. Longitudinal analysis of cell-free mutated KRAS and CA 19-9 predicts survival following curative resection of pancreatic cancer. BMC Cancer 2021;21(1):49. DOI: 10.1186/s12885-020-07736-xYang J., Xu R., Wang C. et al. Early screening and diagnosis strategies of pancreatic cancer: a comprehensive review. Cancer Commun (Lond) 2021;41(12):1257–74. DOI: 10.1002/cac2.12204Kaur S., Jain M., Batra S.K. Liquid biopsy for identification of high-risk cystic lesions of pancreas. Gastroenterology 2021;160(4):1016–8. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.12.039Lee J.H., Kim Y., Choi J.W., Kim Y.S. KRAS, GNAS, and RNF43 mutations in intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: a meta-analysis. Springerplus 2016;5(1):1172. DOI: 10.1186/s40064-016-2847-4Zheng-Lin B., O’Reilly E.M. Pancreatic ductal adenocarcinoma in the era of precision medicine. Semin Oncol 2021;48(1):19–33. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2021.01.005Ueberroth B.E., Jones J.C., Bekaii-Saab T.S. Circulating tumor DNA (ctDNA) to evaluate minimal residual disease (MRD),treatment response, and posttreatment prognosis in pancreatic adenocarcinoma: ctDNA and MRD in pancreatic adenocarcinoma. Pancreatology 2022;22(6):741–8. DOI: 10.1016/j.pan.2022.06.009Sivapalan L., Kocher H.M., Ross-Adams H., Chelala C. Molecular profiling of ctDNA in pancreatic cancer: Opportunities and challenges for clinical application. Pancreatology 2021;21(2):363–78. DOI: 10.1016/j.pan.2020.12.017Circulating tumour DNA analysis informing adjuvant chemotherapy in early stage pancreatic cancer: a multicentre randomised study (DYNAMIC-Pancreas). Available at: https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=ACTRN12618000335291. DOI: 10.1002/central/cn-01898069Kruger S., Heinemann V., Ross C. et al. Repeated mutKRAS ctDNA measurements represent a novel and promising tool for early response prediction and therapy monitoring in advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2018;29(12):2348–55. DOI: 10.1093/annonc/mdy417Bachet J.B., Blons H., Hammel P. et al. Circulating tumor DNA is prognostic and potentially predictive of eryaspase efficacy in second-line in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2020;26(19):5208–16. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0950Kitahata Y., Kawai M., Hirono S. et al. Circulating tumor DNA as a potential prognostic marker in patients with borderlineresectable pancreatic cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy followed by pancreatectomy. Ann Surg Oncol 2021;29(3):1596–605. DOI: 10.1245/s10434-021-10985-0Guo S., Shi X., Shen J. et al. Preoperative detection of KRAS G12D mutation in ctDNA is a powerful predictor for early recurrence of resectable PDAC patients. Br J Cancer 2020;122(6):857–67. DOI: 10.1038/S41416-019-0704-2Earl J., Garcia-Nieto S., Martinez-Avila J.C. et al. Circulating tumor cells (CTC) and KRAS mutant circulating free DNA (cfDNA) detection in peripheral blood as biomarkers in patients diagnosed with exocrine pancreatic cancer. BMC Cancer 2015;15:797. DOI: 10.1186/S12885-015-1779-7Takai E., Totoki Y., Nakamura H. et al. Clinical utility of circulating tumor DNA for molecular assessment in pancreatic cancer. Sci Rep 2015;5:18425. DOI: 10.1038/srep18425Tie J., Wang Y., Tomasetti C. et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med 2016;8(346):346ra92. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf6219