Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press135110.17650/1726-9784-2022-21-3-82-89ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИComparison of Ridostin Pro and Poly(I:C) as adjuvant for a cancer neoantigen peptide vaccineСравнение Ридостина Про и Poly(I:C) в качестве адъюванта для противоопухолевой неоантигенной пептидной вакциныhttps://orcid.org/0000-0002-6688-8423BaryshnikovaM. A.БарышниковаМ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-9517-8183PonomarevA. V.ПономаревА. В.
Russian Federation

Alexander Vasilievich Ponomarev

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

Александр Васильевич Пономарев 

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

 

kl8546@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7266-7689RudakovaA. A.РудаковаА. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-4755-5313SokolovaZ. A.СоколоваЗ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-8630-1968GolubtsovaN. V.ГолубцоваН. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-1182-1010TsarapaevP. V.ЦарапаевП. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-0394-9698LevaginaG. M.ЛевагинаГ. М.
Russian Federation

9 Khimzavodskaya St., Berdsk, Novosibirsk region 630010

630010 Новосибирская область, Бердск, ул. Химзаводская, 9

https://orcid.org/0000-0001-5026-1602DanilenkoE. D.ДаниленкоЕ. Д.
Russian Federation

9 Khimzavodskaya St., Berdsk, Novosibirsk region 630010

630010 Новосибирская область, Бердск, ул. Химзаводская, 9

https://orcid.org/0000-0002-8462-2178KosorukovV. S.КосоруковВ. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

115522 Москва, Каширское шоссе, 24

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииInstitute of Medical Biotechnology of the State Scientific Center of Virology and Biotechnology “Vektor”Институт медицинской биотехнологии ФБУН Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека3110202221382893110202231102022https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1351

Background. The effectiveness of cancer neoantigen peptide vaccines depends on the presence of an adjuvant in their composition. Poly(I:C), a TRL-3 agonist, is used as an adjuvant in mouse models of cancer vaccines, but has limitations for use in humans. Therefore, the search for new effective adjuvants for inclusion in the composition of cancer neoantigen peptide vaccine is relevant. Ridostin Pro is a domestic drug that contains a natural complex of sodium salts of double-chiral and single-chiral ribonucleic acids, is an agonist of TLR-3, an inducer of interferon, its antiviral activity is shown. In this regard, the study of Ridostin Pro as an adjuvant in the composition of neoantigen peptide vaccines is of interest.Aim. To evaluate the ability of Ridostin Pro and Poly(I:C) adjuvants enhance the specific T-cell response to neoantigen synthetic peptides; to study the antitumor efficacy of a neoantigen peptide vaccine with Ridostin Pro or Poly(I:C) adjuvants.Materials and methods. Immunogenicity of peptides after vaccination with Ridostin Pro or Poly(I:C) adjuvants evaluated with ELISpot. Antitumor effect of Ridostin Pro or Poly(I:C) adjuvants were evaluated on a mouse model of the B16-F10 tumor by the effect on the tumor growth rate and survival of mice.Results. Vaccination of mice with Ridostin Pro or Poly(I:C) with neoantigen peptides contributed to the appearance of a specific immune response to peptides that were part of the vaccine. Ridostin Pro, both as part of a vaccine model and when administered without a peptide, inhibits tumor growth and increases the life expectancy of mice with melanoma B16-F10.Conclusion. Ridostin Pro promotes the formation of a specific immune response to the peptide vaccine, enhances the antitumor effect of the vaccine. These results confirm that Ridostin Pro may prove to be an effective adjuvant for personalized neoantigen peptide vaccines.

Введение. Эффективность противоопухолевых неоантигенных пептидных вакцин зависит от наличия в их составе адъюванта. Poly(I:C), агонист TRL-3, в качестве адъюванта применяется в мышиных моделях противоопухолевых вакцин, но имеет ограничения для применения у людей. Поэтому актуален поиск новых эффективных адъювантов для включения в состав противоопухолевой неоантигенной пептидной вакцины. Ридостин Про – отечественный препарат, который содержит природный комплекс натриевых солей двуспиральных и односпиральных рибонуклеиновых кислот, является агонистом TLR-3, индуктором интерферона; показана его противовирусная активность. В связи с этим представляет интерес исследование Ридостина Про в качестве адъюванта в составе пептидных неоантигенных вакцин.Цель исследования – оценить способность адъювантов Ридостин Про и Poly(I:C) усиливать специфический Т-клеточный ответ на неоантигенные синтетические пептиды; определить противоопухолевую эффективность неоантигенной пептидной вакцины с адъювантами Ридостин Про или Poly(I:C).Материалы и методы. Иммуногенность пептидов после вакцинации с адъювантами Ридостин Про или Poly(I:C) определяли с помощью метода ELISpot. Противоопухолевый эффект адъювантов Ридостин Про или Poly(I:C) оценивали на мышиной модели опухоли В16-F10 по влиянию на скорость роста опухоли и выживаемость мышей.Результаты. Вакцинация мышей Ридостином Про или Poly(I:C) с неоантигенными пептидами способствовала появлению специфического иммунного ответа к пептидам, входившим в состав вакцины. Ридостин Про и в составе модели вакцины, и при введении без пептида тормозит рост опухоли и увеличивает продолжительность жизни мышей с меланомой B16-F10.Заключение. Ридостин Про  способствует формированию специфического иммунного ответа на  пептидную вакцину, усиливает ее противоопухолевый эффект. Эти результаты подтверждают, что  Ридостин Про может оказаться эффективным адъювантом для персонализированных неоантигенных пептидных вакцин.

Poly(I:C)Ridostin Proneoantigen peptide vaccineB16-F10Poly(I:C)Ридостин Пронеоантигенная пептидная вакцинаВ16-F10The study was carried out with the financial support of the Ministry of Health of Russia in the framework of the research No. АААА-А20-120022090056-5.Работа была выполнена при финансовой поддержке Минздрава России в рамках исследования № АААА-А20-120022090056-5.Baryshnikova M.A., Kosobokova E.N., Kosorukov V.S. Neoantigens in tumor immunotherapy. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(2):6–14. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-6-14Барышникова М.А., Кособокова Е.Н., Косоруков В.С. Неоантигены в иммунотерапии опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(2):6–14. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-6-14.Gouttefangeas C., Rammensee H.-G. Personalized cancer vaccines: adjuvants are important, too. Cancer Immunol Immunother 2018;67(12):1911–8. DOI: 10.1007/s00262-018-2158-4Baryshnikova M.A., Kosorukov V.S. Cancer vaccine adjuvants. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(4):36–44. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-36-44Барышникова М.А., Косоруков В.С. Адъюванты в вакцинотерапии опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(4):36–44. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-36-44.Matsumoto M., Seya T. TLR3: interferon induction by doublestranded RNA including poly(I:C). Adv Drug Deliv Rev 2008;60(7):805–12. DOI: 10.1016/j.addr.2007.11.005Levine A.S., Levy H.B. Phase I–II trials of poly IC stabilized with poly-L-lysine. Cancer Treat Rep 1978;62(11):1907–12.Ammi R., De Waele J., Willemen Y. et al. Poly(I:C) as cancer vaccine adjuvant: knocking on the door of medical breakthroughs. Pharmacol Ther 2015;146:120–31. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.09.010Jasani B., Navabi H., Adams M. Ampligen: a potential toll-like 3 receptor adjuvant for immunotherapy of cancer. Vaccine 2009;27(25–26):3401–4. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.01.071Sultan H., Salazar A.M., Celis E. Poly-ICLC, a multi-functional immune modulator for treating cancer. Semin Immunol 2020;49:101414. DOI: 10.1016/j.smim.2020.101414Gürtler C., Bowie A.G. Innate immune detection of microbial nucleic acids. Trends Microbiol 2013;21(8):413–20. DOI: 10.1016/j.tim.2013.04.004Akazawa T., Ebihara T., Okuno M. Antitumor NK activation induced by the Toll-like receptor 3-TICAM-1 (TRIF) pathway in myeloid dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(1):252–7. DOI: 10.1073/pnas.0605978104Azuma M., Ebihara T., Oshiumi H. Cross-priming for antitumor CTL induced by soluble Ag + polyI:C depends on the TICAM-1 pathway in mouse CD11c(+)/CD8α(+) dendritic cells. Oncoimmunology 2012;1(5):581–92. DOI: 10.4161/onci.19893Robinson R.A., DeVita V.T., Levy H.B. et al. A phase I–II trial of multiple-dose polyriboinosic-polyribocytidylic acid in patients with leukemia or solid tumors. J Natl Cancer Inst 1976;57(3): 599–602. DOI: 10.1093/jnci/57.3.599Levy H.B., Baer G., Baron S. et al. A modified polyriboinosinicpolyribocytidylic acid complex that induces interferon in primates. J Infect Dis 1975;132(4):434–9. DOI: 10.1093/infdis/132.4.434Maluish A.E., Reid J.W., Crisp E.A. et al. Immunomodulatory effects of poly(I,C)-LC in cancer patients. J Biol Response Mod 1985;4(6):656–63.Salazar A.M., Levy H.B., Ondra S. et al. Long-term treatment of malignant gliomas with intramuscularly administered polyinosinic-polycytidylic acid stabilized with polylysine and carboxymethylcellulose: an open pilot study. Neurosurgery 1996;38(6):1096–103; discussion 1103–4.Ott P.A., Hu Z., Keskin D.B. et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature 2017;547(7662):217–21. DOI: 10.1038/nature22991Ott P.A., Hu-Lieskovan S., Chmielowski B. et al. A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer. Cell 2020;183(2):347–362.e24. DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.053Masycheva V.I., Sazonov V.S., Morozova E.N. et al. Toxic properties of double-chiral RNA of virus-like particles of killer yeast Saccharomyces cerevisiae. Antibiotiki i meditsinskaya biotehnologiya = Antibiotics and medical biotechnology 1986;5:374–8.Масычева В.И., Сазонов В.С., Морозова Е.Н. и др. Токсические свойства двуспиральной РНК вирусоподобных частиц киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Антибиотики и медицинская биотехнология 1986;5:374–8.Kosorukov V.S., Baryshnikova M.A., Kosobokova E.N. et al. Identification of immunogenic mutant neoantigens in the genome of murine melanoma. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(3):23–30. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-3-23-30Косоруков В.С., Барышникова М.А., Кособокова Е.Н. и др. Выявление иммунных мутантных неоантигенов в геноме меланомы мыши. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(3):23–30. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-3-23-30Baryshnikova M.A., Rudakova A.A., Sokolova Z.A. et al. Evaluation of the antitumor efficacy of synthetic neoantigen peptides for the melanoma vaccine model. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(4): 76–81. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-76-81Барышникова М.А., Рудакова А.А., Соколова З.А. и др. Оценка противоопухолевой эффективности синтетических неоантигенных пептидов для модели противомеланомной вакцины. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(4):76–81. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-76-81Rudakova A.A., Baryshnikova M.A., Sokolova Z.A. et al. Evaluation of immunogenicity of synthetic neoantigen peptides for the melanoma vaccine model. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2021;20(2):61–8. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-2-61-68Рудакова А.А., Барышникова М.А., Соколова З.А. и др. Оценка иммуногенности синтетических неоантигенных пептидов для модели противомеланомной вакцины. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(2):61–8. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-2-61-68Ponomarev A.V., Rudakova A.A., Sokolova Z.A. et al. Effect of Poly(I:C) and melanoma B16-F10 on the immunophenotype of murine spleen cells. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2021;20(4):51–8. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-4-51-58Пономарев А.В., Рудакова А.А., Соколова З.А. и др. Влияние Poly(I:C) и меланомы B16-F10 на иммунофенотип клеток селезенки мышей. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(4):51–8. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-4-51-58Sultan H., Fesenkova V.I., Addis D. et al. Designing therapeutic cancer vaccines by mimicking viral infections. Cancer Immunol Immunother 2017;66(2):203–13. DOI: 10.1007/s00262-016-1834-5Castle J.C., Kreiter S., Diekmann J. et al. Exploiting the mutanome for tumor vaccination. Cancer Res 2012;75(5):1081–90. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3722Heil F., Hemmi H., Hochrein H. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. Science 2004;303(5663):1526–9. DOI: 10.1126/science.1093620Vasilakos J.P., Tomai M.A. The use of Toll-like receptor 7/8 agonists as vaccine adjuvants. Expert Rev Vaccines 2013;12(7):809–19. DOI: 10.1586/14760584.2013.811208