Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press129610.17650/1726-9784-2022-21-1-33-41ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИPeculiarities of iron metabolism in patients with breast cancer before adjuvant chemotherapyОсобенности метаболизма железа у больных раком молочной железы до адъювантной химиотерапииhttps://orcid.org/0000-0002-4630-4988BlindarV. N.БлиндарьВ. Н.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Валентина Николаевна Блиндарь

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

bld51@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5854-9755ZubrikhinaG. N.ЗубрихинаГ. Н.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-5769-3114DavydovaT. V.ДавыдоваТ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-8889-5384DobrovolskayaM. M.ДобровольскаяМ. М.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-3744-6802KhagazheevaM. N.ХагажееваМ. Н.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-0170-5681SnegovoyA. V.СнеговойА. В.
Russian Federation

Bld. 1, 20 Delegatskaya St., Moscow 127473, Russia

Россия, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1

https://orcid.org/0000-0003-2670-2361RyabchikovD. A.РябчиковД. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-0430-2754LyubimovaN. V.ЛюбимоваН. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-3898-4127KushlinskyN. E.КушлинскийН. Е.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-7142-2986KononenkoI. B.КононенкоИ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииA. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава России1404202221133411304202213042022https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1296

Introduction. Numerous studies using multivariate analysis have confirmed the relationship between low hemoglobin and / or hypoxia of tumor tissue with a worsening prognosis.

The study objective was to assess the state of iron metabolism in breast cancer patients in the perioperative period, before conducting adjuvant chemotherapy for adequate administration of iron and recombinant erythropoietins preparations.

Materials and methods. The object of the study included 17 breast cancer patients with a relatively favorable prognosis, with luminal types A and B (Her 2 / neu positive or negative), three times negative type. The examination was carried out in the postoperative period, before the first course of adjuvant chemotherapy. The main metabolites of ferrokinetics were studied: hepcidin 25 (GP25), ferritin, soluble transferrin receptors, transferin, iron, erythropoietin, C-reactive protein and interleukin 6 indicators.

Results. In patients with breast cancer, even before adjuvant chemotherapy, a violation of iron metabolism was revealed. Anemic syndrome (AS) with iron deficiency erythroproiesis was diagnosed in 29.4 % of them. In most of them, AS was accompanied by a deficiency of endogenous erythropoietin. Iron deficiency anemia was more common; functional iron deficiency (FID) was found in some patients. In contrast to patients with iron deficiency anemia, patients with FID had a significant concentrations of GP25, C-reactive protein, and interleukin 6 and ferritin were within the upper limit of normal. It should be noted that GP25 hyperexression was observed not only in breast cancer patients with FID, but also in patients without laboratory signs of anemia, which did not exclude the latent stage of AS.

Conclusion. To achieve the effectiveness of the treatment of AS, a comprehensive and personalized approach is required. Iron preparations are prescribed to restore iron metabolism; recombinant erythropoietins preparations are used to increase the rate of erythrocyte formation during chemotherapy. The same treatment regimen is justified for the correction of AS with FID. However, the strategy for future treatment of FID is associated with the use of GP25 antagonists (in order to overcome the retention of iron in the reticuloendothelial system), hormones or cytokines that can effectively stimulate erythropoiesis in AS with impaired iron metabolism.

Введение. В многочисленных исследованиях с помощью многофакторного анализа подтверждена связь низких показателей гемоглобина и/или гипоксии опухолевой ткани с ухудшением прогноза.

Цель исследования – оценить состояние метаболизма железа у больных раком молочной железы (РМЖ) в периоперационном периоде перед проведением адъювантной химиотерапии для адекватного назначения препаратов железа и рекомбинантных эритропоэтинов.

Материалы и методы. В исследование были включены 17 больных РМЖ с относительно благоприятным прогнозом, с люминальным типом А и В (Her2/neu положительный или отрицательный), трижды негативным типом. Обследование проведено в послеоперационном периоде перед 1-м курсом адъювантной химиотерапии. Изучали основные метаболиты феррокинетики: гепсидин 25 (ГП25), ферритин, растворимые рецепторы трансферрина, трансферрин, железо, эритропоэтин, показатели С-реактивного белка и интерлейкина 6.

Результаты. У больных РМЖ еще до проведения адъювантной химиотерапии выявили нарушение метаболизма железа. У 5 (29,4 %) пациенток диагностирован анемический синдром (АС) с железодефицитным эритропоэзом. У большинства из них АС сопровождался дефицитом эндогенного эритропоэтина. Чаще встречалась железодефицитная анемия, у отдельных пациенток установили функциональный дефицит железа (ФДЖ). В отличие от пациенток с железодефицитной анемией, у пациенток с ФДЖ отмечались значительные концентрации ГП25, С-реактивного белка, а показатели интерлейкина 6 и ферритина были в пределах верхней границы нормы. Следует отметить, что гиперэкспрессия ГП25 отмечалась не только у больных РМЖ с ФДЖ, но и у больных без лабораторных признаков анемии, что не исключало латентной стадии АС.

Заключение. Для достижения эффективности лечения АС необходим комплексный и персонализированный подход. Для восстановления метаболизма железа назначают препараты железа, для усиления скорости образования эритроцитов в процессе химиотерапии применяют рекомбинантные эритропоэтины. Такая же схема лечения оправдана и для коррекции АС с ФДЖ. Однако стратегию будущего лечения ФДЖ связывают с применением антагонистов ГП25 с целью преодоления задержки железа в ретикулоэндотелиальной системе, а также гормонов или цитокинов, способных эффективно стимулировать эритропоэз при АС с нарушением метаболизма железа.

iron metabolismbreast cancerhepcidin 25interleukin 6C-reactive proteinferritinметаболизм железарак молочной железыгепcидин 25интерлейкин 6С-реактивный белокферритинMadeddu C., Neri M., Sanna E. et al. Experimental Drugs for Chemotherapyand Cancer-Related Anemia. J Exp Pharmacol 2021;13:593–611. DOI: 0.2147/JEP.S262349.Pinnix Z.K., Miller L.D., Wang W. et al. Ferroportin and iron regulation in breast cancer progression and prognosis. Sci Transl Med 2010;2(43):43ra56. DOI: 10.1126/scitranslmed.3001127.Aapro M., Beguin Y., Bokemeyer C. et al. Management of anemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018;29(4):96–110. DOI: 10.1093/annonc/mdx758.Pourali L., Taghizadeh A., Akhoundi M.R. et al. Frequency of Chemotherapy Induced Anemia in Breast Cancer Patients. Int J Cancer Manag 2017;10(1):e4672. DOI: 10.17795/ijcp-4672.Anker S.D., Comin Collet J., Filippatos G. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361(25):2436–48. DOI: 10.1056/NEJMoa0908355.Gorozhanskaya E.G., Zubrikhina G.N., Sviridova S.P. Free radical oxidation and the main mechanisms of antioxidant protection in normal and malignant pathology. Training manual for doctors. Moscow: GOU МG FSO, 2010. 45 p. (In Russ.).Горожанская Э.Г., Зубрихина Г.Н., Свиридова С.П. Свободнорадикальное окисление и основные механизмы антиоксидантной защиты в норме и при злокачественной патологии. Учебное пособие для врачей. М.: ГОУ МГ ФСО, 2010. 45 c.Pigeon C., Iigin G., Courselaud B. et al. A new mouse liver-specific gene, encording a protein homologous to human antibacterial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276(11):7811–9. DOI: 10.1074/jbc.M008923200.Nemeth E., Ganz T. Anemia of inflammation. Hematol Oncol Clin North Am 2014;28(4):671–81. DOI: 10.1016/j.hoc.2014.04.005.Lu Y., Cheng X., Li R. et al. The Expression and Clinical Significance of Ferroportin and Hepcidin in Breast Cancer Patients. J Kuwait Med Assoc 2016;48(4):323–7.Ciniselli C.M., De Bortoli М., Taverna E. et al. Plasma hepcidin in early-stage breast cancer patients: no relationship with interleukin-6, erythropoietin and erythroferrone. Expert Rev Proteomics 2015;12(6):695–701. DOI: 10.1586/14789450.2015.1099436.Tesfay L., Clausen K.A., Kim J.W. et al. Hepcidin regulation in prostate and its disruption in prostate cancer. Cancer Res 2015;75(11):2254–63. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2465.World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA 2013;310(20):2191–4. DOI: 10.1001/jama.2013.281053.Durigovaa A., Lamy P.J., Thezenas S. et al. Anemia and iron biomarkers in patients with early breast cancer. Diagnostic value of hepcidin and soluble transferrin receptor quantification. Clin Chem Lab Med 2013;51(9):1833–41. DOI: 10.1515/cclm-2013-0031.Chung A., Leo K., Wong G. et al. Giant hepatocellular adenoma presenting with chronic iron deficiency anemia. Am J Gastroenterol 2006;101(9):2160–2. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00607.x.БBlindar V.N., Zubrikhina G.N., Matveeva I.I. A new concept for diagnosing anemia with impaired iron metabolism. Vestnik RONTS im. N.N. Blokhina = Journal of N.N. Blokhin Russian Oncology Center 2015;26(4–1):77–85. (In Russ).Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Матвеева И.И. Новая концепция диагностики анемии с нарушением метаболизма железа. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 2015;26(4–1):77–85Ashby D.R., Gale D.P., Busbridge M. et al. Erythropoietin administration in humans causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin. Haematologica 2010;95(3):505–8. DOI: 10.3324/haematol.2009.013136.Rukavicin O.A. Topical issues of diagnosis and treatment of anemia in chronic diseases. Onkogematologiya = Oncohematology 2012;5(4):296–304. (In Russ.].Рукавицин О.А. Актуальные вопросы диагностики и лечения анемии при хронических заболеваниях. Онкогематология 2012;5(4):296–304.Haase V.H. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism. Am J Physiol Renal Physiol 2010;299(1):1–13.Henke M., Mattern D., Pepe M. et al. Do erythropoietin receptors on cancer cells explain unexpected clinical findings? Clin Oncol 2006;24(29):4708–13.Drüeke T.B., Massy Z.A. Erythropoiesis- Stimulating Agents and Mortality. J Am Soc Nephrol 2019;30(6):907–8. DOI: 10.1681/ASN.2019030266.Miao S., Wang S.M., Cheng X. et al. Erythropoietin promoted the proliferation of hepatocellular carcinoma through hypoxia induced translocation of its specific receptor. Cancer Cell Int 2017; 17:119. DOI: 10.1186/s12935-017-0494-7.Brugnara C., Schiller B., Moran J. Reticulocyte hemoglobin equivalent (Ret-He) and assessment of irondeficient states. Clin Lab Hematol 2006;28(5):303–8. DOI: 10.1111/j.1365-2257.2006.00812.x.