Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press127710.17650/1726-9784-2021-20-4-42-50REVIEWSОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫAdhesion concept in cancer biology: local and central mechanisms (part 2)Адгезионная концепция в биологии рака: местные и центральные механизмы (часть 2)https://orcid.org/0000-0002-6365-2888BocharovaO. A.БочароваО. А.
Russian Federation

Olga Alekseevna Bocharova

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Ольга Алексеевна Бочарова

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

imufarm@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7748-9527MatveevV. B.МатвеевВ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-2342-9881BocharovE. V.БочаровЕ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-4893-1472KarpovaR. V.КарповаР. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-5071-3581KucheryanuV. G.КучерянуВ. Г.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииInstitute of general pathology and pathophysiologyФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии»0312202120442500212202102122021https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1277

The review presents the concept the key mechanism of the tumor process is a violation of adhesion interactions involving local and central mechanisms. Local features of adhesive dysregulation are demonstrated in the part 1. 

The second part describes the central processes. Features of local adhesive dysregulation which provides the main properties of the tumor (loss of tissue control of proliferation, anaplasia, invasion, metastasis, lack of immunological surveillance) can be controlled by central mechanisms involving the dopaminergic system which is able using immunoadhesional interactions to regulate the active phase of immune responses against the tumor interfering the process and thus interrupting the development of a malignant neoplasm initiated by a local mutation in the target tissue. The proposed concept of the adhesion key role dysregulation in the target tissue neoplasia and the processes of immunoreactivity involving the loss of central dopamine as an adhesive-damaging factor at the level of immune responses reveals among other things the stress mechanism of cancer etiology. At the same time, the central dopamine directly affects the level of dopamine in the peripheral body. The main reserves of peripheral dopamine in platelets and blood lymphocytes can serve as a guarantee of antitumor protection. Being the production of lymphocytes peripheral dopamine plays a role in the maturation of cytotoxic lymphocytes promoting their migration to tumor nodes, the formation of conjugates with tumor cells. So, dopamine participates in the active phase of immune responses against the tumor contributing to the support of adhesive interactions between immune effectors and target cells. The latter also helps to protect the body from tumor diseases which obviously shorten life.

The adhesive concept of local and central control of tumor formation creates a certain perspective for improving the effectiveness of diagnosticis, prevention and treatment methods which can be a step towards solving the problem of malignant neoplasms.

Цель настоящего обзора – представление концепции, в соответствии с которой ключевым механизмом опухолевого процесса является нарушение адгезионных взаимодействий с участием местных и центральных механизмов. В первой его части рассматриваются особенности местной адгезионной дизрегуляции, во второй части – центральные процессы. Особенности местной адгезионной дизрегуляции, обеспечивающей основные свойства опухоли (потерю тканевого контроля пролиферации, анаплазию, инвазию, метастазирование, дефицит иммунологического надзора), могут находиться под контролем центральных механизмов с участием дофаминергической системы, которая, используя иммуноадгезионные взаимодействия, способна регулировать активную фазу реакций иммунитета против опухоли, «вмешиваясь» в процесс и прерывая таким образом развитие злокачественного новообразования, инициированное местной мутацией в ткани-мишени. Выдвигаемая концепция о ключевой роли адгезионной дизрегуляции при неоплазии в ткани-мишени и процессах иммунореактивности при участии потери центрального дофамина в качестве адгезиоповреждающего фактора на уровне реакций иммунитета раскрывает в том числе стрессорный механизм этиологии рака. При этом центральный дофамин (продуцируемый в головном мозге) прямо влияет на уровень периферического дофамина (продуцируемого вне головного мозга). Основные запасы периферического дофамина в тромбоцитах и лимфоцитах крови могут служить гарантом противоопухолевой защиты. Будучи продуктом в том числе и лимфоцитов, периферический дофамин играет роль в созревании цитотоксических лимфоцитов, способствуя их миграции в опухолевые узлы, образованию конъюгатов с опухолевыми клетками. Так дофамин участвует в активной фазе реакций иммунитета против опухоли, внося свой вклад в обеспечение адгезионных взаимодействий между эффекторами иммунитета и клетками-мишенями. Последнее также содействует защите организма от опухолевых патологий, которые, безусловно, сокращают жизнь.

Реализация изложенных подходов адгезионной концепции местного и центрального контроля опухолеобразования создает перспективу для повышения эффективности способов диагностики, профилактики и лечения, что может быть шагом к решению проблемы злокачественных новообразований.

cell adhesiontumorcarcinogenesisintegrinsmetastasisimmunitychronic stressagingdopamineклеточная адгезияопухольканцерогенезинтегриныметастазированиеиммунитетхронический стрессстарениедофаминBocharova O.A., Bocharov E.V., Kucheryanu V.G. et al. Dopaminergic system: stress, depression, cancer (part 1). Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(3):6–14. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-3-6-14.Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Кучеряну В.Г. и др. Дофаминергическая система: стресс, депрессия, рак (часть 1). Poccийский биотерапевтический журнал 2019;18(3):6–14. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-3-6-14.Bocharova O.A., Bocharov E.V., Kucheryanu V.G. Dopaminergic system: stress, depression, cancer (part 2). Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(4):25–33. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-25-33.Бочарова О.А., Бочаров Е.В., Кучеряну В.Г. и др. Дофаминергическая система: стресс, депрессия, рак (часть 2). Poccийский биотерапевтический журнал 2019;18(4):25–33. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-25-33.Rollo C.D. Dopamine and aging: intersecting facets. Neurochem Res 2009;34(4):601–29. DOI: 10.1007/s11064-008-9858-7.Iversen S.D., Iversen L.L. Dopamin: 50 years in perspective. Trends Neurosci 2007;30(5):188–93. DOI: 10.1016/j.tins.2007.03.002.Bjorklund A., Dunnet S.B. Dopamine neuron systems in the brain: an update. Trends Neurocsi 2007;30(5):194–202. DOI: 10.1016/j.tins.2007.03.006.Rangel-Barajas C., Coronel I., Floran B. Dopamine receptors and neurodegeneration. Aging Dis 2015;6(5):349–68. DOI: 10.14336/AD.2015.0330.Gibb W.R., Lees A.J. Anatomy, pigmentation, ventral and dorsal subpopulations of the substantia nigra, and differential cell death in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54(5):388–96.Reeves S., Bench C., Howard R. Ageing and the nigrostriatal dopaminergic system. Int J Geriatr Psychiatry 2002;17(4):359–70. DOI: 10.1002/gps.606.Bäckman L., Nyberg L., Lindenberger U. et al. The correlative triad among aging, dopamine, and cognition: Current status and future prospects. Neurosci Biobehav Rev 2006;30(6):791–807. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2006.06.005.Kubis N., Faucheux B.A., Ransmayr G. Preservation of midbrain catecholaminergic neurons in very old human subjects. Brain 2000;123(Pt 2):366–73. DOI: 10.1093/brain/123.2.366.Porcelli S., Drago A., Fabbri C., Serretti A . Mechanisms of antidepressant action: an integrated dopaminergic perspective. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35(7):1532–43. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2011.03.005.Kim D.H., Li H., Yoo K.Y. Effects of fluoxetine on ischemic cells and expressions in BDNF and some antioxidants in the gerbil hippocampal CA1 region induced by transient ischemia. Exp Neurol 2007;204(2):748–58. DOI: 10.1016/j.expneurol.2007.01.008.Lucassen P.J., Fuchs E., Czeh B. Antidepressant treatment with tianeptine reduces apoptosis in the hippocampal dentate gyrus and temporal cortex. Biol Psychiatry 2004;55(8):789–96. DOI: 10.1016/j.biopsych.2003.12.014.Weaver I.C., Champagne F.A., Brown S.E. Reversal of maternal programming of stress responses in adult of spring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life. J Neurosci 2005;25(47):11045–54. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3652-05.2005.Aragona B.J., Liu Y., Yu Y.J. et al. Nucleus accumbens dopamine differentially mediates the formation and maintenance of monogamous pair bonds. Nature Neurosci 2006;9(1):133–9. DOI: 10.1038/nn1613.Pittenger C., Duman R.S. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology 2008;33(1):88–109. DOI: 10.1038/sj.npp.1301574.Chakroborty D., Sarkar C., Basu B. Catecholamines regulate tumor angiogenesis. Cancer Res 2009;69(9):3727–30. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4289.Moreno-Smith M., Lu C., Shahzad M.M. Dopamine blocks stress-mediated ovarian carcinoma growth. Clin Cancer Res 2011;17(11):3649–59. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2441.Chakroborty D., Chowdhury U.R., Sarkar C. Dopamine regulates endothelial progenitor cell mobilization from mouse bone marrow in tumor vascularization. J Clin Invest 2008;118(4):1380–9. DOI: 10.1172/JCI33125.Basu S., Sarkar C., Chakroborty D. et al. Ablation of peripheral dopaminergic nerves stimulates malignant tumor growth by inducing vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis. Cancer Res 2004;64(16):5551–5. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1600.Sarkar C., Chakroborty D., Mitra R.B. Dopamine in vivo inhibits VEGF-induced phosphorylation of VEGFR-2, MAPK, and focal adhesion kinase in endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;287(4):1554–60. DOI: 10.1152/ajpheart.00272.2004.Basu S., Dasgupta P.S. Decreased dopamine receptor expression and its second-messenger AMP in malignant human colon tissue. Dig Dis Sci 1999;44(5):916–21.Chakroborty D., Sarkar C., Mitra R.B. Depleted dopamine in gastric cancer tissues: dopamine treatment retards growth of gastric cancer by inhibiting angiogenesis. Clin Cancer Res 2004;10(13):4349–56. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0059.Wick M.M. The chemotherapy of malignant melanoma. J Invest Dermatol 1983;80(1):61–2. DOI: 10.1038/jid.1983.16.Sarkar C., Basu B., Chakroborty D. et al. The immunoregulatory role of dopamine: an update. Brain Behave Immun 2010;24(4):525–8. DOI: 10.1016/j.bbi.2009.10.015.Pacheco-Lópes G., Niemi M.B., Kou W. Central catecholamin depletion inhibits peripheral lymphocyte responsiveness in spleen and blood. J Neurochem 2003;86(4):1024–31. DOI: 10.1046/j.1471-4159.2003.01914.x.Won S.J., Chuang Y.C., Huang W.T. Suppression of natural killer cell activity in mouse spleen lymphocytes by several dopamine receptor antagonists. Experientia 1995;51(4):343–8. DOI: 10.1007/BF01928892.Magnini F., Sabbatini M., Capacchietti M. T-cell subpopulations express a different pattern of dopaminergic markers in intra- and extra-thymic compartments. J Biol Regul Homeost Agents 2013;27(2):463–75.Al’perina E.L., Bocharov E.V., Bocharova O.A. et al. Actual problems of neuroimmunopathology: a guid. Ed. by: G.N. Kryzhanovsky, S.V. Magaeva, S.G. Morozov. Moscow: Genius-media, 2012. Pp. 131–147 (In Russ.).Альперина Е.Л., Бочаров Е.В., Бочарова О.А. и др. Актуальные проблемы нейроиммунопатологии: руководство. Под ред. Г.Н. Крыжановского, С.В. Магаевой, С.Г. Морозова. М.: Гениус-Медиа, 2012. C. 131–147.Bocharov E.V., Kucheryanu V.G., Kryzhanovskii G.N. et al. Effect of phytoadaptogene complex on MFTP-induced parkinsonian syndrome in mice. Bull Exp Biol Med 2006;141(5):560–3. DOI: 10.1007/s10517-006-0220-2.Papa I., Saliba D., Ponzoni M. et al. TFH-derived dopamine accelerates productive synapses in germinal centres. Nature 2017;547(7663):318–23. DOI: 10.1038/nature23013.Herrera-Rincon C., Paré J.-F., Martyniuk C.J. et al. An in vivo brain-bacteria interface: the developing brain as a key regulator of innate immunity. NPJ Regenerative Medicine 2020;5(2):1–18. DOI: 10.1038/s41536-020-0087-2.Schiller M., Ben-Shaanan T.L., Rolls A. Neuronal regulation of immunity: why, how and where? Nat Rev Immunol 2021;21(1):20–36. DOI: 10.1038/s41577-020-0387-1.Devoino L.V., Idova G.V., Alperina E.L. Neurotransmitter systems of the brain in modulating the immune response (dopamine, serotonin, GABA). Neyroimmunologiya = Neuroimmunology 2005;3(1):11–8 (In Russ.).Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. Нейромедиаторные системы мозга в модуляции иммунной реакции (дофамин, серотонин, ГАМК). Нейроиммунология 2005;3(1):11–8.Beatty P.L., Cascio S., Lutz E. Tumor immunology: basic and clinical advances. Cancer Res 2011;71(13):4338–43. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0717.Van der Horst P.H., Wang Y., Vandenput I. et al. Progesterone inhibits epithelial-to-mesenchymal transition in endometrial cancer. PLoS One 2012;7(1):e30840. DOI: 10.1371/journal.pone.0030840.Wu R.C., Liu S., Chacon J.A. Detection and characterization of a novel subset of CD8+ CD57 + T cells in metastatic melanoma with an incompletely differentiated phenotype. Clin Cancer Res 2012;18(9):2465–77. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2034.Zhang G., Xu Y., Zhou H. The Infiltration of ICOS+ Cells in Nasopharyngeal Carcinoma is Beneficial for Improved Prognosis. Pathol Oncol Res 2020;26(1):365–70. DOI: 10.1007/s12253-018-0509-2.