Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press127610.17650/1726-9784-2021-20-4-33-41REVIEWSОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫThe role of a new ALK isoform in the diagnosis and targeted therapy of skin melanomaРоль новой изоформы ALK в диагностике и таргетной терапии меланомы кожиhttps://orcid.org/0000-0003-4460-9136TitovK. S.ТитовК. С.
Russian Federation

86 Entuziastov Shosse, Moscow 111123Bld. 3, 21 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198

111123 Москва, шоссе Энтузиастов, 86117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 21, корп. 3

https://orcid.org/0000-0002-9180-9264MarkinA. A.МаркинА. А.
Russian Federation

Alexander Andreevich Markin

86 Entuziastov Shosse, Moscow 111123

Александр Андреевич Маркин

111123 Москва, шоссе Энтузиастов, 86

markinalexander1993@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9534-2729KazakovA. M.КазаковА. М.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-4412-5019ChulkovaS. V.ЧулковаС. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 1154781a Ostrovityanova St., Moscow 117997

115478 Москва, Каширское шоссе, 24117997 Москва, ул. Островитянова, 1а

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А. С. Логинова Департамента здравоохранения г. Москвы»RUDN UniversityФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФГAOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России0312202120433410112202101122021https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1276

Contemporary discoveries of fundamental science in recent decades in the field of oncology have led to the emergence of new highly effective anticancer drugs: targeted drugs and immune checkpoint inhibitors, use of which has made a breakthrough in the treatment of oncological diseases, including skin melanoma. Melanoma is still one of the most cancerous tumors. The number of patients resistant to targeted therapy and immunotherapy increases in the world every year. Oncologists have practically no leverage to influence the disease after the development of resistance to this type of therapy. In this regard, scientists around the world are looking for new application points for targeted drugs. Nowadays, the most common treatment method is BRAF inhibitors, since the BRAF mutation is detected in 40–60 % of patients with skin melanoma. However, the resistance to BRAF inhibitor therapy occur in half cases after 6–8 months. To overcome the resistance to the target therapy is one the most important issue, the studying of new isoform of anaplastic lymphoma kinase (ALK) may help to solve this problem.

Purpose of the study – to order the data of the leading researchers of a new isoform of ALK, and reveal the most promising directions for its further progress.

In the article, there are comparisons and analyses the 6 of the largest studies over the past 5 years devoted to a new isoform of ALK.

The joint inhibition of the new ALK isoform and BRAFV600 showed positive results in several studies with different levels of ALKATI expression (alternative initiation of ALK transcription). The new ALK isoform can stimulate oncogenesis only within a certain “threshold” level of expression. Immunohistochemical examination cannot be the main method for determining the expression of a new ALK isoform due to low sensitivity. In almost all studies, tumors with ALK translocation responded to therapy with ALK inhibitors.

Even though that the role of the new ALK isoform has been studied in recent years, the optimal method for evaluating the expression of ALKATI in routine practice has not yet been determined. Additional studies are also needed to understand the effectiveness of the use of ALК inhibitors in combination with BRAF and ERK inhibitors. Of interest is the blockade of extracellular vesicles and the study of the role of interleukin-3 in the inhibition of ALKATI.

Открытия фундаментальной науки последних десятилетий в области онкологии привели к появлению новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов: таргетных и ингибиторов иммунных контрольных точек, применение которых вызвало прорыв в лечении онкологических заболеваний, особенно в терапии меланомы кожи. Меланома по-прежнему остается одной из самых злокачественных опухолей. Каждый год в мире увеличивается доля пациентов, резистентных к таргетной терапии и иммунотерапии. У онкологов остается крайне мало опций лечения меланомы после развития резистентности к лекарственной терапии. На данный момент одними из самых распространенных препаратов в лечении меланомы кожи являются BRAF-/ МЕК-ингибиторы, поскольку мутация BRAF в меланоме обнаруживается у 40–60 % пациентов. Однако через 6–8 мес может возникать резистентность к данной таргетной терапии у половины таких пациентов. В связи с этим ученые всего мира ищут новые молекулярные мишени для таргетных препаратов, одним из подходов может служить ингибирование новой изоформы киназы анапластической лимфомы (ALK).

Цель исследования – систематизировать данные ведущих исследований по изучению новой изоформы АLK и определить наиболее перспективные направления ее дальнейшего изучения.

В работе проанализированы 6 наиболее крупных исследований за последние 5 лет, посвященных новой изоформе АLK.

Совместное ингибирование новой изоформы АLK и BRAFV600 показало положительные результаты в нескольких исследованиях с различными уровнями экспрессии ALKATI (альтернативная инициация транскрипции АLK). Новая изоформа АLK может стимулировать онкогенез только в пределах определенного «порогового» уровня экспрессии. Иммуногистохимическое исследование не может быть основным методом определения экспрессии новой изоформы АLK ввиду его низкой чувствительности. Практически во всех исследованиях установлено, что опухоли с транслокацией ALK отвечали на терапию ингибиторами ALK.

Несмотря на то что в последние годы активно изучается роль новой изоформы ALK, до сих пор не определен оптимальный метод оценки экспрессии ALKATI в рутинной практике. Для понимания эффективности применения ингибиторов АLK в комбинации с BRAF- и ERK-ингибиторами необходимы дополнительные исследования. Кроме того, представляют интерес блокада способствующих развитию резистентности к терапии внеклеточных везикул и изучение роли интерлейкина 3 в ингибировании ALKATI .

metastatic melanomatargeted therapyBRAF inhibitorsALK (anaplastic lymphoma kinase)ALKATI(alternative initiation of ALK transcription)BRAFV600drug resistanceметастатическая меланоматаргетная терапияингибиторы BRAFАLK (киназа анапластической лимфомы)ALKATI (альтернативная инициация транскрипции АLK)BRAFV600лекарственная резистентностьKarimkhani C., Green A.C., Nijsten T. et al. The global burden of melanoma: results from the Global Burden of Disease study 2015. Br J Dermatol 2017;177(1):134–40.Potekaev N.N., Titov K.S., Markin А.А., Kashurnikov A.S. Epidemiology of skin melanoma in the Russian Federation and in Moscow for 10 years (2008-2018). Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya = Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020;(19)6:810–6. (In Russ.). DOI: 10.17116/klinderma202019061810.Потекаев Н.Н., Титов К.С., Маркин А.А., Кашурников А.Ю. Эпидемиология меланомы кожи в Российской Федерации и в городе Москве за 10 лет (2008–2018 гг.). Клиническая дерматология и венерология 2020;19(6):810–6. DOI: 10.17116/klinderma202019061810.Melanoma of skin. Globocan, 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/16-Melanoma-of-skin-fact-sheet.pdf.Chulkova S.V., Markina I.G., Chernysheva O.A. et al. The role of tumor stem cells in the development of drug resistance of melanoma. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(2):6–14. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-6-14.Чулкова С.В., Маркина И.Г., Чернышева О.А. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в развитии лекарственной резистентности меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(2):6–14. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-6-14.Mikheeva O.Y., Titov K.S., Seryakov A.P. et al. Melanoma skin metastasis. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumours 2016;3:37–43. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2016-3-37-43.Михеева О.Ю., Титов К.С., Серяков А.П. и др. Метастатическое поражение кожи при меланоме. Злокачественные опухоли 2016;3:37–43. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-3-37-43.Titov K.S., Baryshnikova M.A., Kazakov A.M. et al. Prognostic significance of stem cells tumors and ALK expression in patients with primary skin melanoma. Prakticheskaya oncologiya = Practical oncology 2019;20(1):72–9. (In Russ.). DOI: 10.31917/2001072.Титов К.С., Барышникова М.А., Казаков А.В. и др. Прогностическое значение стволовых клеток опухоли и экспрессии АLK у пациентов с первичной меланомой кожи. Практическая онкология 2019;20(1):72–9. DOI: 10.31917/2001072.Chulkova S.V., Markina I.G., Antipova A.S. et al. The role of stem tumor cells in carcinogenesis and prognosis of melanoma. Vestnik Rossiyskogo nauchnogo tsentra rentgenoradiologii = Bulletin of the Russian Scientific Center of X-ray Radiology 2018;18(4):100–16. (In Russ.).Чулкова С.В., Маркина И.Г., Антипова А.С. и др. Роль стволовых опухолевых клеток в канцерогенезе и прогнозе меланомы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии 2018;18(4):100–16.Topczewska J.M., Postovit L.M., Margaryan N.V. et al. Embryonic and tumorigenic pathways converge via Nodal signaling: role in melanoma aggressiveness. Nat Med 2006;12(8): 925–32. DOI: 10.1038/nm1448.Lehraiki A., Cerezo M., Rouaud F. et al. Increased CD271 expression by the NF-κB pathway promotes melanoma cell survival and drives acquired resistance to BRAF inhibitor vemurafenib. Cell Discov 2015;1:15030. DOI: 10.1038/celldisc.2015.30.Rotin D.L., Titov K.S., Kazakov A.M. Vasculogenic mimicry in melanoma: molecular mechanisms and clinical significance. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(1):16–24. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-16-24.Ротин Д.Л., Титов К.С., Казаков А.М. Васкулогенная мимикрия при меланоме: молекулярные механизмы и клиническое значение. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(1):16–24. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-16-24.Chernysheva O., Markina I., Demidov L. et al. Bone marrow involvement in melanoma. Potentials for detection of disseminated tumor cells and characterization of their subsets by flow cytometry. Cells 2019;8(6):627. DOI: 10.3390/cells8060627.Chulkova S.V., Ryabchikov D.A., Dudina I.A. et al. The Prospects for the use of microRNA as diagnostic and prognostic melanoma biomarkers. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(4):51–6. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-51-56.Чулкова С.В., Рябчиков Д.А., Дудина И.А. и др. Перспективы использования микроРНК в качестве диагностических и прогностических биомаркеров меланомы. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(4):51–6. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-4-51-56.Titov K.S., Mikheeva O.Y., Kazakov A.M., Egorova A.V. The role of surgery in the treatment of distant metastases of skin melanoma. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumours 2016;(3):27–33. (In Russ.). DOI:10.18027/2224-5057-2016-3-27-33.Титов К.С., Михеева О.Ю., Казаков А.М., Егорова А.В. Роль хирургии в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи. Злокачественные опухоли 2016;(3):27–33. DOI:10.18027/2224-5057-2016-3-27-33.Titov K.S., Rotin D.L., Kazakov A.M. Expression rate of ALK Tyrosine Kinase and TAG-72 oncoprotein in primary skin melanoma. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy Zhurnal = Russian journal of biotherapy 2018;17(3):50–4. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-3-50-54.Титов К.С., Ротин Д.Л., Казаков А.М. и др. Частота экспрессии тирозинкиназы гена ALK и онкобелка TAG-72 при первичной меланоме кожи. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(3):50–4. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-3-50-54.Montavon G., Jauquier N., Coulon A. et al. Wild-type ALK and activating ALK-R1275Q and ALK-F1174L mutations upregulate Myc and initiate tumor formation in murine neural crest progenitor cells. Oncotarget 2014;5(12):4452–66. DOI: 10.18632/oncotarget.2036.Takezawa K., Okamoto I., Nishio K. et al. Role of ERK-BIM and STAT3-survivin signaling pathways in ALK inhibitor-induced apoptosis in EML4-ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res 2011;17(8):2140–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2798.Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2010;141(7):1117–34. DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.011.Holderfield M., Deuker M.M., McCormick F., McMahon M. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nat Rev Cancer 2014;14(7):455–67. DOI: 10.1038/nrc3760.Cesi G., Philippidou D., Kozar I. et al. A new ALK isoform transported by extracellular vesicles confers drug resistance to melanoma cells. Molecular Cancer 2018;17(1):145. DOI: 10.1186/s12943-018-0886-x.Wiesner T., Lee W., Obenauf A.C. et al. Alternative transcription initiation leads to expression of a novel ALK isoform in cancer. Nature 2015;526(7573):453–7. DOI: 10.1038/nature15258.Busam K.J., Vilain R.E., Lum T. et al. Primary and metastatic cutaneous melanomas express ALK through alternative transcriptional initiation. Am J Surg Pathol 2016;40(6):786–95. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000611.Couts K.L., Bemis J., Turner J.A. et al. ALK inhibitor response in melanomas expressing EML4-ALK fusions and alternate ALK isoforms. Mol Cancer Ther 2018;17(1):222–31. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0472.Niu H.T., Zhou Q.M., Wang F. et al. Identifcation of anaplastic lymphoma kinase break points and oncogenic mutation profiles in acral/mucosal melanomas. Pigment Cell Melanoma Res 2013;26(5):646–53. DOI: 10.1111/pcmr.12129.Shah K.K., Neff J.L., Erickson L.A. et al. Correlation of Novel ALKATI with ALK Immunohistochemistry and Clinical Outcomes in Metastatic Melanoma. Histopathology 2020;77(4):601–10. DOI: 10.1111/his.14191.Shah K.K., Neff J.L., Erickson L.A. et al. Correlation of Novel ALKATI with ALK Immunohistochemistry and Clinical Outcomes in Metastatic Melanoma. Histopathology 2020;77(4):601–10. DOI: 10.1111/his.14191.Chernyshova E.V., Abramov D.S., Konovalov D.M. et al. Molecular biological characteristics of ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Onkogematologia = Oncohematology 2016;1(4):25–31. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-25-31.Чернышова Е.В., Абрамов Д.С., Коновалов Д.М. и др. Молекулярно-биологические характеристики ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомы. Онкогематология 2016;1(4):25–31. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-25-31.Holla V.R., Elamin Y.Y., Bailey A.M. et al. (2017) ALK: a tyrosine kinase target for cancer therapy. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2017;3(1):a001115. DOI: 10.1101/mcs.a001115.Zito Marino F., Liguori G., Aquino G. et al. Intratumor heterogeneity of ALK-rearrangements and homogeneity of EGFR-mutations in mixed lung adenocarcinoma. PLoS One 2015;10(9):e0139264. DOI: 10.1371/journal.pone.0139264.Iwahara T., Fujimoto J., Wen D. et al. Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system. Oncogene 1997;14(4):439–49. DOI: 10.1038/sj.onc.1200849.George R.E., Sanda T., Hanna M. et al. Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma. Nature 2008;455(7215):975–8. DOI: 10.1038/nature07397.Li G., Dai W.R., Shao F.C. Effect of ALK-inhibitors in the treatment of non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017;21(15):3496–503.Lin J.J., Riely G.J., Shaw A.T. Targeting ALK: precision medicine takes on drug resistance. Cancer Discov 2017;7(2):137–55. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-1123.Lin J.J., Shaw A.T. Differential sensitivity to crizotinib: does EML4-ALK fusion variant matter? J Clin Oncol 2016;34(28):3363–5. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.5891.Ronchi A., Montella M., Cozzolino I. et al. The potential diagnostic and predictive role of anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene alterations in melanocytic tumors. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020;24(7):3829–38. DOI: 10.26355/eurrev_202004_20849.Hutarew G., Hauser-Kronberger C., Strasser F. et al. Immunohistochemistry as a screening tool for ALK rearrangement in NSCLC: Evaluation of five different ALK antibody clones and ALK FISH. Histopathology 2014;65(3):398–407. DOI: 10.1111/his.12399.Uguen A., Uguen M., Guibourg B. ALK Expression in Melanomas: Looking for a Needle in a Haystack. Am J Surg Pathol 2016;40(10):1437. DOI: 10.1097/pas.0000000000000686.Yeh I., Jorgenson E., Shen L. et al. Targeted genomic profiling of acral melanoma. J Natl Cancer Inst 2019;111(10):1068–77. DOI: 10.1093/jnci/djz005.Yeh I., Jorgenson E., Shen L. et al. Targeted genomic profiling of acral melanoma. J Natl Cancer Inst 2019;111(10):1068–77. DOI: 10.1093/jnci/djz005.Tkach M., Théry C. Communication by extracellular vesicles: where we are and where we need to go. Cell 2016;164(6):1226–32. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.043.A Phase 2 Study of the ALK Inhibitor Ensartinib for Patients With Melanomas Harboring ALK Alterations or Aberrant ALK Expression. Xcovery Holding Company, LLC. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03420508#studydesc.