Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press127310.17650/1726-9784-2021-20-4-10-17REVIEWSОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫAssessment of the cellular immunity response to the new coronavirus infection COVID-19Оценка клеточного звена иммунитета при новой коронавирусной инфекции COVID-19https://orcid.org/0000-0002-4703-5863LobovA. V.ЛобовА. В.
Russian Federation

Anton Viktorovich Lobov

Bld. 2, 20 Nauchny Proezd, Moscow 117246

Антон Викторович Лобов

117246 Москва, Научный пр-д, 20, стр. 2

anton.lobov@exactelabs.comhttps://orcid.org/0000-0002-3481-2854IvanovaP. I.ИвановаП. И.
Russian Federation

Bld. 2, 20 Nauchny Proezd, Moscow 117246

117246 Москва, Научный пр-д, 20, стр. 2

https://orcid.org/0000-0002-0421-3287PogodinaE. A.ПогодинаЕ. А.
Russian Federation

Bld. 2, 20 Nauchny Proezd, Moscow 117246

117246 Москва, Научный пр-д, 20, стр. 2

https://orcid.org/0000-0003-2032-6289KazeyV. I.КазейВ. И.
Russian Federation

Bld. 2, 20 Nauchny Proezd, Moscow 117246

117246 Москва, Научный пр-д, 20, стр. 2

https://orcid.org/0000-0003-2027-6621MaksimovaE. D.МаксимоваЕ. Д.
Russian Federation

Bld. 2, 20 Nauchny Proezd, Moscow 117246

117246 Москва, Научный пр-д, 20, стр. 2

https://orcid.org/0000-0002-9374-3158ShubinaI. Zh.ШубинаИ. Ж.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Exacte Labs, LLCООО «Экзактэ Лабс»N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России0312202120410170112202101122021https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1273

In December 2019 humanity faced a new coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 virus and the disease referred to as COVID-19 has spread globally.

Specially adapted for the detection of SARS-CoV-2 RNA tests based on polymerase chain reaction are used to identify infected patients by processing nasal and oropharyngeal swabs. However, often it may not be sufficient to use 

polymerase chain reaction only, but in many cases it is very important to assess the humoral and cellular immune reactions to the infection.

The present review aims to summarize and analyze the available literature data on the formation of the immune response and diagnostic methods used for characteristics of the immune reactions in patients who recovered from COVID-19 or received an anti-COVID-19 vaccine.

Currently, the effectiveness of anti-COVID-19 vaccination and the developing immunity after a previous illness are assessed by detecting specific antibodies. A number of observations show that anti-S and anti-RDB IgG titers significantly decline within 6–8 months after diagnosis. It is important to note that although the antibody levels in the blood of recovered patients decrease, the memory cells can be determined by the appropriate tests.

The ELISPOT (Enzyme-linked immunospot) method, which is a variation of the ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay), allows estimation the T- and B-cells that release activation factors such as cytokines and antibodies in response to the presented antigens.

The assessment of the generation and effective function of the immune memory to SARS-CoV-2 requires the evaluation of the content and functional activity of its various components, including B-lymphocytes, CD8+, CD4+T-lymphocytes, since they have rather independent mechanisms of action of cellular memory.

Therefore, it is crucially important to have tools for evaluating the immunity to SARS-CoV-2 when the level of antibodies is insufficient for determination by the available registered tests, and the introduction of test systems into clinical diagnostic practice, allowing to identify markers of long-term cellular memory, are relevant.

В декабре 2019 г. человечество столкнулось с новой коронавирусной инфекцией, возбудитель которой был идентифицирован как SARS-CoV-2, а болезнь получила название COVID-19 (ковид). Для выявления инфицированных пациентов используют получившие широкое распространение тесты на основе полимеразной цепной реакции, способные обнаружить РНК SARS-CoV-2 в мазках из носа и ротоглотки. Однако не менее важным, а во многих случаях и единственным способом диагностики является оценка реакции на возбудитель различных звеньев иммунитета, таких как гуморальное и клеточное.

Цель предлагаемого обзора литературы – обобщить и проанализировать имеющиеся данные о формировании иммунного ответа и разрабатываемые подходы к комплексной характеристике иммунного ответа пациентов с подтвержденным контактом с возбудителем COVID-19 или в результате вакцинации.

В настоящее время эффективность антиковидной вакцинации и наличие иммунитета после перенесенного заболевания оценивают, определяя специфические антитела. Наблюдения показывают, что титры анти-S и анти-RDB IgG значительно снижаются через 6–8 мес после постановки диагноза. Важным моментом является то, что даже при падении уровней антител в крови переболевших пациентов обнаруживаются клетки памяти. Обнаружить отдельные Т-, B-лимфоциты, отвечающие выбросом различных маркеров активации (цитокины, антитела) на представленные антигены, позволяет метод ELISPOT (Enzyme-linked immunospot), являющийся разновидностью ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay).

Для более полного понимания формирования и эффективности иммунной памяти к SARS-CoV-2 требуется оценка содержания и функциональной активности различных ее компонентов, включая B-лимфоциты, CD8+-, CD4+-T-лимфоциты, поскольку они имеют относительно независимые друг от друга механизмы действия клеточной памяти. В связи с этим актуальны оценка иммунитета к SARS-CoV-2, когда уровень антител становится недостаточным для их определения зарегистрированными тестами, и внедрение в клинико-диагностическую практику тест-систем, позволяющих выявить маркеры долговременной клеточной памяти.

coronavirus infectionimmune response to SARS-CoV-2B- and T-cell memorylaboratory diagnosticsELISPOTкоронавирусная инфекцияиммунный ответ на SARS-CoV-2В- и Т-клеточная памятьлабораторная диагностикаELISPOTTemporary guidelines “Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)” Version 11 (07.05.2021). Moscow, 2021. C. 6. (In Russ.).Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 11 (07.05.2021). М., 2020. P. 6.Kim D.S., Rowland-Jones S., Gea-Mallorquí E. Will SARS-CoV-2 Infection Elicit Long-Lasting Protective or Sterilising Immunity? Implications for Vaccine Strategies (2020). Front Immunol 2020;11:571481. DOI: 10.3389/fimmu.2020.571481.Gui M., Song W., Zhou H. et al. Cryo-electron microscopy structures of the SARS-CoV spike glycoprotein reveal a prerequisite conformational state for receptor binding. Cell Res 2017;27(1):119–29. DOI: 10.1038/cr.2016.152.Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020;181(2): 271–80. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052.Amanat F., Krammer F. SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Immunity 2020;52(4):583–9. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.03.007.Lambert D.W., Yarski M., Warner F.J. et al. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2). J Biol Chem 2005;280(34):30113–9. DOI: 10.1074/jbc.M505111200.Ziegler C.G.K., Allon S.J., Nyquist S.K. et al. SARS-CoV-2 Receptor ACE2 Is an Interferon-Stimulated Gene in Human Airway Epithelial Cells and Is Detected in Specific Cell Subsets across Tissues. Cell 2020;181(5):1016–35. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.035.Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Shcheblyakov D.V. et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet 2021;397(10275):671–81. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00234-8.Poteryaev D.A., Khamitov R.A., Efimov G.A. et al. Prospects for Using the ELISPOT Technological Platform as Part of Anti-Epidemic Measures Against the New Coronavirus Infection COVID-19. BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lecheniye = BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2020;20(3):146–58. DOI: 10.30895/2221-996X-2020-20-3-146-158. (In Russ.).Потеряев Д.А., Хамитов Р.А., Ефимов Г.А. и др. Перспективы использования технологической платформы ELISPOT в системе противоэпидемических мероприятий против новой коронавирусной инфекции COVID-19. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2020;20(3):146–58. DOI: 10.30895/2221-996X-2020-20-3-146-158.Cassaniti I., Percivalle E., Bergami F. et al. SARS-CoV-2 specific T-cell immunity in COVID-19 convalescent patients and unexposed controls measured by ex vivo ELISpot assay. Clin Microbiol Infect 2021;27(7):1029–34. DOI: 10.1016/j.cmi.2021.03.010.Wu S., Zhong G., Zhang J. et al. A single dose of an adenovirus-vectored vaccine provides protection against SARS-CoV-2 challenge. Nat Commun 2020;11(1);1–7. DOI: 10.1038/s41467-020-17972-1.Sherina N., Piralla A., Du L. et al. Persistence of SARS-CoV-2-specific B and T cell responses in convalescent COVID-19 patients 6–8 months after the infection. Med (N Y) 2021;2(3):281–95. DOI: 10.1016/j.medj.2021.02.001.Wajnberg A., Amanat F., Firpo A. et al. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Science 2020;370(6521):1227–30. DOI: 10.1126/science.abd7728.Dan J.M., Mateus J., Kato Y. et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science 2021;371(6529):eabf4063. DOI: 10.1126/science.abf4063.Slota M., Lim J.B., Dang Y. et al. ELISpot for measuring human immune responses to vaccines. Expert Rev Vaccines 2011;10(3):299–306. DOI: 10.1586/erv.10.169.Crotty S., Aubert R.D., Glidewell J. et al. Tracking human antigen-specific memory B cells: a sensitive and generalized ELISPOT system. J Immunol Methods 2004;286(1–2):111–22. DOI: 10.1016/j.jim.2003.12.015.Buisman A.M., de Rond C.G., Oztürk K. et al. Long-term presence of memory B-cells specific for different vaccine components. Vaccine 2009;28(1):179–86. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.09.102.West D.J., Calandra G.B. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy on booster vaccination. Vaccine 1996;14(11):1019–27. DOI: 10.1016/0264-410x(96)00062-x.Czerkinsky C.C., Nilsson L.A., Nygren H. et al. A solid-phase enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assay for enumeration of specific antibody-secreting cells. J Immunol Methods 1983;65(1–2): 109–21. DOI: 10.1016/0022-1759(83)90308-3.Jahnmatz M., Kesa G., Netterlid E. et al. Optimization of a human IgG B-cell ELISpot assay for the analysis of vaccine-induced B-cell responses. J Immunol Methods 2013;391(1–2):50–9. DOI: 10.1016/j.jim.2013.02.009.Bernasconi N.L., Traggiai E., Lanzavecchia A. Maintenance of serological memory by polyclonal activation of human memory B cells. Science 2002:298(5601):2199–202. DOI: 10.1126/science.1076071.Vabret N., Britton G.J., Gruber C. et al. Immunology of COVID-19: Current State of the Science. Immunity 2020;52(6):910–41. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.05.002.Ni L., Ye F., Cheng M.L. et al. Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals. Immunity 2020;52(6):971–7. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.04.023.Tarke A., Sidney J., Kidd C.K. et al. Comprehensive analysis of T cell immunodominance and immunoprevalence of SARS-CoV-2 epitopes in COVID-19 cases. Cell Rep Med 2021;2(2):100204. DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100204.Mateus J., Grifoni A., Tarke A. et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science 2020;370(6512):89–94. DOI: 10.1126/science.abd3871.Sekine T., Perez-Potti A., Rivera-Ballesteros O. et al. Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19. Cell 2020;183(1):158–168. DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.017.Braun J., Loyal L., Frentsch M. et al. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature 2020;587(7833):270–4. DOI: 10.1038/s41586-020-2598-9.Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q. et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020;370(6515);eabd4585. DOI: 10.1126/science.abd4585.Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W.C. et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell 2020;181(5):1036–45. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.026.Sette A., Crotty S. Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19. Cell 2021;184(4):861–80. DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.007.Nguyen-Contant P., Embong A.K., Kanagaiah P. et al. S Protein-Reactive IgG and Memory B Cell Production after Human SARS-CoV-2 Infection Includes Broad Reactivity to the S2 Subunit. mBio 2020;11(5):e01991–20. DOI: 10.1128/mBio.01991-20.