Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press126810.17650/1726-9784-2021-20-3-66-72ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИEFFECTS OF 5-HYDROXYPYRIMIDINE DERIVATIVE ON GROWTH AND METASTASIS OF MELANOMA B16 IN C57BL/6 MICEВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНОГО 5-ОКСИПИРИМИДИНА НА РОСТ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ МЕЛАНОМЫ B16 У МЫШЕЙ ЛИНИИ C57BL/6https://orcid.org/0000-0003-1084-690XZhurikovR. V.ЖуриковР. В.
Russian Federation

8, Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315, Москва, Балтийская улица, 8

zhurikovrv@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2083-0832KovalenkoL. P.КоваленкоЛ. П.
Russian Federation

8, Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315, Москва, Балтийская улица, 8

https://orcid.org/0000-0001-7630-7816NikitinS. V.НикитинС. В.
Russian Federation

8, Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315, Москва, Балтийская улица, 8

https://orcid.org/0000-0003-0218-8580DurnevA. D.ДурневА. Д.
Russian Federation

8, Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315, Москва, Балтийская улица, 8

V.V. Zakusov institute of pharmacologyФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова»0810202120366720810202108102021https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1268

Introduction. Suppression of activation of an alternative immune response is promising approach of tumor immunotherapy. In this study we evaluated antitumor and antimetastatic activity of SNK-411.

Objective. Evaluation of antitumor and antimetastatic activity of 5-hydroxypyrimidine derivative SNK-411 in mouse melanoma B16 model.

Materials and methods. Antitumor and antimetastatic activity of the SNK-411 were studied in tests on male C57BL/6 mice using the B16-F10 melanoma model. SNK-411 was injected intraperitoneally at doses of 10 and 25 mg/kg from day 2 to day 15 of melanoma development. Doxorubicin was injected at dose of 4 mg/kg on day 2 of tumor development to act as positive control. Antitumor and antimetastatic activity were studied by calculation of tumor growth inhibition and metastasis inhibition index (MII).

Results. SNK-411 at doses of 10 and 25 mg/kg and in combination with single injection of doxorubicin in dose of 4 mg/kg showed antimetastatic activity. MII in SNK-411 at 10 mg/kg dose was 72 %, at dose of 25 mg/kg was 82,9 %. The combination of 14-day course of intraperitoneal injections of SNK-411 at dose of 10 mg/kg and injection of doxorubicin 4 mg/kg revealed MII 97,1 %, in half of mice in this group metastasis were not observed on 21st day of melanoma development. All results are statistically significant. There was no significant inhibition of tumor growth in all groups.

Conclusion. SNK-411 has antimetastatic activity in tests on melanoma B16 model. Further investigation is required. 

Введение. Подавление активации альтернативного иммунного ответа является перспективным направлением иммунотерапии опухолей. В данной работе было изучено влияние соединения СНК-411 на метастазирование и рост меланомы В16.

Цель исследования – оценка противоопухолевой и антиметастатической активности производного 5-оксипиримидина СНК-411 на модели меланомы В16.

Материалы и методы. Исследование проводили на мышах С57ВL/6 с подкожно имплантированной меланомой В16-F10. Производное 5-оксипиримидина СНК-411 вводили внутрибрюшинно cо 2-го по 15-й день развития опухоли в дозах 10 и 25 мг/кг и в сочетании с однократным введением доксорубицина в дозе 4 мг/кг. Доксорубицин также использовали в качестве положительного контроля при однократном введении в дозе 4 мг/кг на  2-й день развития опухоли. Противоопухолевую активность определяли по  торможению роста опухоли, антиметастатическую – рассчитывая индекс ингибирования процесса метастазирования (ИИМ).

Результаты. Производное 5-оксипиримидина СНК-411 в дозах 10 и 25 мг/кг, а также в комбинации с однократным введением доксорубицина в дозе 4 мг/кг проявляло выраженную антиметастатическую активность. ИИМ при введении СНК-411 в дозе 10 мг/кг составил 72 %, при введении в дозе 25 мг/кг метастазирование подавлялось на 82,9 %. При применении комбинации 14-дневного введения СНК-411 в дозе 10 мг/кг и однократного введения доксорубицина в дозе 4 мг/кг ИИМ составил 97,1 %; у половины мышей этой группы на 21-й день развития меланомы B16 метастазы в легких не  были выявлены. После применения СНК-411 достоверного торможения роста опухоли на 21-й день развития меланомы B16 в опытных группах не обнаружено.

Заключение. СНК-411 обладает выраженными антиметастатическими свойствами на модели меланомы B16, что требует дополнительного изучения. 

5-hydroxypyrimidinemetastasis inhibition indexmelanomainterleukinimmunotherapy5-оксипиримидининдекс ингибирования метастазированиямеланомаинтерлейкиниммунотерапияThe study was carried out with the financial support of Russian Federation՚s state budget in the framework of the experimental scientific development No 0521-2019-0004.Работа выполнена за счет средств государственного бюджета Российской Федерации в рамках госзадания № 0521- 2019-0004.Kuznetsova O.S., Tallerova A.V., Nikitin S.V., Kovalenko L.P. Immunopharmacological properties of new 5-pyrimidol derivative SNK-411. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology 2015;78(4):6–9. (In Russ.). DOI: 10.30906/0869-2092-2015-78-4-6-9.Кузнецова О.С., Таллерова А.В., Никитин С.В., Коваленко Л.П. Иммунофармакологические свойства нового производного 5-оксипиририимидина СНК-411. Экспериментальная и клиническая фармакология 2015;78(4):6–9. DOI: 10.30906/0869-2092-2015-78-4-6-9.Kuznetsova O.S., Tallerova A.V., Nikitin S.V., Kovalenko L.P. Effects of 5-pyrimidinol derivative SNK-41 on cytokine profile of mice with Lewis lung carcinoma. Bull Exp Biol Med 2016;160(4):483–5. DOI: 10.1007/s10517-016-3202-z.Kuznetsova O.S., Tallerova A.V., Sokolovskaya A.A. et al. Cytotoxic activity of 5-hidroxipyrimidine derivative(SNK-411) on tumor cell line K-562. Vestnik VGU. Ser.: Khimiya. Biologiya. Farmatsiya = Proceedings of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy 2015;1:142–6 (In Russ.).Кузнецова О.С., Таллерова А.В., Соколовская А.А. Цитотоксическая активность производного 5-оксипиримидина (СНК-411) в отношении опухолевых клеток К-562. Вестник ВГУ. Сер.: Химия. Биология. Фармация 2015;1:142–6.Samotrueva M.A., Tsibizova A.A., Yasenevskaya A.L. et al. Pharmacological activity of pyrimidine derivatives. Astrakhanskiy medicinskiy vestnik = Astrakhan medical journal 2015;10(1):12–30.Самотруева М.А., Цибизова А.А., Ясеневская А.Л. и др. Фармакологическая активность производных пиримидинов. Астраханский медицинский вестник 2015;10(1):12–30.Seredenin S.B., Nikitin S.V., Kovalenko L.P. et al. 5-Hydroxypirimidine derivative with antitumor activity. Patent RU № 2518889 С2, 10.06.2014, Bulletin № 16.Середенин С.Б., Никитин С.В., Коваленко Л.П. и др. Производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью. Патент РФ № 2518889 С2, 10.06.2014. Бюлл. № 16.Treschalina E.M., Zhukova O.S., Gerasimova G.K. et al. Methodical recommendations for the preclinical study of the antitumor activity of drugs. In: Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Ed. by A.N. Mironov et al. Part one. Moscow: Griff i K, 2012. Pр. 642–657. (In Russ.).Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова и др. Часть первая. М.: Гриф и К. 2012. С. 642–657.Teicher B.A. Tumor Models in Cancer Research. Boston, USA: Springer, 2010. 682 p.Experimental Evaluation of Antitumor Drugs in the USA and USSR and Clinical Correlations. Natl Cancer Inst Monogr, Issue 55, 1980. 179 p.Radogna F., Dicato M., Diederich M. Natural modulators of the hallmarks of immunogenic cell death. Biochem Pharmacol 2019;162:55–70. DOI: 10.1016/j.bcp.2018.12.016.Tarin D., Price J. Metastatic colonization potential of primary tumour cells in mice. Br J Cancer 1979;39:740–54. DOI: 10.1038/bjc.1979.128.Zueva E.P., Kozlov A.M., Gerasimova G.K. et al. Methodical recommendations for the preclinical study of the drugs capable of inhibiting metastasis process and increasing efficacy of cytostatic therapy of malignant tumors. Guidelines for preclinical studies of new pharmacological substances. Moscow: Meditsina, 2005. Pр. 637–649 (In Russ.).Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. C. 637–649.Mansfield A.S., Holtan Sh.G., Grotz T.E. et al. Regional immunity in melanoma: immunosuppressive changes precede nodal metastasis. Mod Pathol 2011;24(4):487–94. DOI: 10.1038/modpathol.2010.227.Nevala W.K, Vachon C.M., Leontovich A.A. et al. Evidence of systemic Th2 driven chronic inflammation in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2009;15(6):1931–39. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1980.Mantovani A., Marchesi F., Malesci A. et al. Tumor-Associated Macrophages as Treatment Targets in Oncology. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(7):399–416. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.217.Gupta S., Jain A., Syedс Sh.N. et al. IL-6 augments IL-4-induced polarization of primary human macrophages through synergy of STAT3, STAT6 and BATF transcription factors. Oncoimmunology 2018;7(10):e1494110. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1494110.Binnemars-Postma K., Bansal R., Storm G., Prakash J. Targeting the Stat6 pathway in tumor-associated macrophages reduces tumor growth and metastatic niche formation in breast cancer. FASEB J 2018;32(2):969–78. DOI: 10.1096/fj.201700629R.Shirota H., Klinman D.M., Ito S. et al. IL4 from T Follicular Helper Cells Downregulates Antitumor Immunity. Cancer Immunol Res 2016;5(1):61–71. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0113.Taniguchi K., Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol 2014;26(1):54–74. DOI: 10.1016/j.smim.2014.01.001.Bonde A.-K., Tischler V., Kumar S. et al. Intratumoral macrophages contribute to epithelial-mesenchymal transition in solid tumors. BMC Cancer 2012;12:35. DOI: 10.1186/1471-2407-12-35.Kitamura T., Qian B.-Zh., Pollard J.W. Immune cell promotion of metastasis. Nat Rev Immunol 2015;15(2):73–86. DOI:10.1038/nri3789.Terlizzi M., Popolo A., Pinto A., Sorrentino R. Plasmacytoid dendritic cells contribute to doxorubicin-induced tumor arrest in a mouse model of pulmonary metastasis. J Immunother 2014;37(4):214–24. DOI: 10.1097/CJI.0000000000000026.