Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press126510.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИUSING THE SeDeM-ODT METHOD FOR THE DEVELOPMENT OF GK-2 TABLETS DISPERSED IN THE ORAL CAVITYИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА SeDeM-ODT ДЛЯ РАЗРАБОТКИ ТАБЛЕТОК ГК-2, ДИСПЕРГИРУЕМЫХ В ПОЛОСТИ РТАhttps://orcid.org/0000-0002-8321-6952TishkovS. V.ТишковС. В.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

sergey-tishkov@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9494-1332BlynskayaE. V.БлынскаяЕ. В.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

https://orcid.org/0000-0003-3506-9051AlekseevK. V.АлексеевК. В.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

https://orcid.org/0000-0002-1640-6916BuyevaV. V.БуеваВ. В.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

125315 Москва, ул. Балтийская, 8

V.V. Zakusov Institute of PharmacologyФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова»0810202120334460810202108102021https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1265

Introduction. The SeDeM-ODT method is a relatively new method based on expert judgment and pie charts, which reflect 15 main parameters of the suitability of a dosage form for direct compression and dispersibility in the oral cavity.

The purpose of the research presented in this article is to study the pharmaceutical substance (API) GK-2 (bis- (N-monosuccinyl-L-glutamyl-L-lysine)hexamethyleneamide) using the SeDeM-method, to determine the direction for the correction of technological properties using excipients and to develop using the presented methods of the composition of tablets GK-2, dispersible in the oral cavity.

Materials and methods. Preparation of tablets – manual hydraulic press PRG-50; method for determining flowability (GPM.1.4.2.0016.15, GP XIV, volume 2) – bulk density analyzer (ERWEKA SVM 221), GTB flowability tester (ERWEKA, Germany); crushing strength of tablets (GPM.1.4.1.0011.15, GP XIV, volume 2) – strength analyzer TBF 1000 CopleyScientific® (Great Britain); method for determining disintegration (GPM.1.4.2.0013.15, GP XIV edition, volume 2) – PTZ-S disintegration tester (Pharma Test, Germany); weight loss on drying (GPM.1.2.1.0010.15, GP XIV edition, volume 1) – moisture analyzer Sartorius MA-35 (Sartorius AG, Germany); determination of fractional composition – a vibrating sieve with pore sizes: 850, 600, 425, 300 and 250 microns, is used to determine the particle size distribution; tablet abrasion tester (GPM.1.4.2.0004.15, GP XIV edition, volume 2) – tablet abrasion tester PTF 30 ERA (Pharma Test, Germany); Optical microscopy (GPM.1.2.1.0009.15, GP XIV edition, volume I) – microscope Nicon, Eclipse E 200; digital camera Nicon Ds-Ri2. The data were processed using the SeDeM and SeDeM-ODT methods.

Results. Model formulations have been developed containing various types of co-process fillers and a sliding excipient, which have been studied using the main pharmaceutical-technological methods and optical microscopy. Based on the data obtained, SeDeM-ODT diagrams were constructed, in which the parameters were converted into “radii”, reflecting the degree of acceptability for each technological characteristic. In addition, the following factors were calculated from the pie charts: volumetric parameter, compressibility coefficient, flowability parameter, stability coefficient, dosage coefficient, dispersibility coefficient, as well as the index of good pressing, the parametric index and the parametric index of the profile.

Conclusion. As a result of the data obtained, the most optimal composition was selected that was acceptable for all the factors under consideration and had the highest values of the parametric index. 

Введение. Метод SeDeM-ODT  – относительно новый метод, основанный на  экспертных оценках и  круговых диаграммах, на которых отражены 15 основных параметров пригодности лекарственной формы для прямого прессования и диспергируемости в ротовой полости.

Цель представленного в данной статье исследования заключается в изучении фармацевтической субстанции ГК-2 (гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина)) методом SeDeM, определении направления коррекции технологических свойств с  помощью вспомогательных веществ и  разработке с  помощью представленных методов состава таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта.

Материалы и методы. Получение таблеток – ручной гидравлический пресс ПРГ-50; методика определения сыпучести (ОФС.1.4.2.0016.15, Государственная фармакопея РФ (ГФ), XIV издание, том II) – анализатор насыпной плотности (ERWEKA SVM 221), тестер определения сыпучести GTB (ERWEKA, Германия); прочность таблеток на раздавливание (ОФС.1.4.1.0011.15, ГФ, XIV издание, том II) – анализатор прочности TBF 1000 Copley Scientific® (Великобритания); методика определения распадаемости (ОФС.1.4.2.0013.15, ГФ, XIV издание, том II) – тестер распадаемости PTZ-S (Pharma Test, Германия); потеря в массе при высушивании (ОФС.1.2.1.0010.15, ГФ, XIV издание, том I) – анализатор влажности Sartorius MA-35 (Sartorius AG, Германия); гигроскопичность; определение фракционного состава – вибрационное сито с размерами пор 850, 600, 425, 300 и 250 мкм, используется для определения гранулометрического состава; истираемость таблеток (ОФС.1.4.2.0004.15, ГФ, XIV издание, том II) – тестер истираемости таблеток PTF 30 ERA (Pharma Test, Германия); оптическая микроскопия (ОФС.1.2.1.0009.15, ГФ, XIV издание, том I) – микроскоп Nicon Eclipse E 200; цифровая камера Nicon Ds-Ri2. Данные обработаны с помощью методов SeDeM и SeDeM-ODT.

Результаты. Разработаны модельные составы, содержащие различные типы копроцессных наполнителей и скользящее вспомогательное вещество, которые изучались с помощью основных фармацевтико-технологических методов исследования и оптической микроскопии. На основании полученных данных были построены диаграммы SeDeM-ODT, в которых параметры переводились в «радиусы», отражающие степень приемлемости по каждой технологической характеристике. Кроме того, по круговым диаграммам рассчитывались следующие показатели (факторы): объемный параметр, параметр сыпучести, коэффициенты сжимаемости, устойчивости, дозирования, диспергируемости, а также индекс хорошего прессования, параметрический индекс и параметрический индекс профиля.

Выводы. По результатам исследования отобран наиболее оптимальный состав, приемлемый по всем рассматриваемым факторам и имеющий наиболее высокое значение параметрического индекса. 

oral dispersible GK-2 tabletsSeDeM-ODTpie chartsoptical microscopyhomogeneityтаблетки ГК-2диспергируемые в полости ртаSeDeM-ODTкруговые диаграммыоптическая микроскопиягомогенностьBlynskaja E.V., Tishkov S.V., Alekseev K.V. et al. Development of the composition and technology of tabletslyophilizates GK-2. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv = Issues of ensuring the quality of medicines 2019;3:18–25. (In Russ.).Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. и др. Разработка состава и технологии таблеток-лиофилизатов ГК-2. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2019;3:18–25.Almukainzi M., Araujo G.L.B., Löbenberg R. Orally disintegrating dosage forms. J Pharm Investig 2019;49(2):229–43. DOI: 10.1007/s40005-018-0408-2.Blynskaya E., Tishkov S., Alekseev K. et al. Development and optimization of the lyophilized tablets containing a dipeptide mimetic of the Nerve Growth Factor using the desirability function and analysis of variance (ANOVA). Int J Pharm Res 2020;12(Suppl Iss):925–40. DOI: 10.31838/ijpr/2020.SP1.142.Povarnina P.Ju., Voroncova O.N., Gudasheva T.A. et al. Original dipeptide mimetic of nerve growth factor GK-2 restores impaired cognitive functions in rat models of Alzheimer’s disease. Acta Naturae (Russkoyazichnaya versia) = Acta Naturae (Russian version) 2013;5(3): 88–95. (In Russ.)].Поварнина П.Ю., Воронцова О.Н., Гудашева Т.А. и др. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции в крысиных моделях болезни Альцгеймера. Acta Naturae (русскоязычная версия) 2013;5(3):88–95.Povarnina P.Ju., Gudasheva T.A., Voroncova O.N. et al. Neuroprotective effects of dimeric dipeptide mimetic of nerve growth factor GK-2 in a model of bilateral irreversible ligation of the carotid arteries in rats. Jeksperimental’naja i klinicheskaja farmakologija = Experimental and Clinical Pharmacology 2012;75(9):15–20. (In Russ.). DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-15-20.Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Воронцова О.Н. и др. Нейропротекторные эффекты димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 на модели двусторонней необратимой перевязки сонных артерий у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология 2012;75(9):15–20. DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-15-20.Seredenin S.B., Silachev D.N., Gudasheva T.A. et al. Investigation of the neuroprotective effect of the dipeptide mimetic of the nerve growth factor GK-2 during the induction of experimental focal ischemia in the middle cerebral artery basin. Bjulleten’ jeksperimental’noj biologii i mediciny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2011;151(5):518–9. (In Russ.).Середенин С.Б., Силачев Д.Н., Гудашева Т.А. и др. Исследование нейропротекторного действия дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при индукции экспериментальной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2011;151(5):518–9.Blynskaja E.V., Tishkov S.V., Alekseev K.V. et al. Features of the creation of tablets dispersed in the oral cavity by the method of lyophilization. Farmacija = Pharmacy 2019;68(2):17–23. (In Russ.). DOI: 10.29296/25419218-2019-02-03.Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. и др. Особенности создания методом лиофилизации таблеток, диспергируемых в полости рта. Фармация 2019;68(2):17–23. DOI: 10.29296/25419218-2019-02-03.Aguilar-Díaz J.E., García-Montoya E., Pérez-Lozano P. et al. The use of the SeDeM Diagram expert system to determine the suitability of diluents– disintegrants for direct compression and their use in formulation of ODT. Eur J Pharm Biopharm 2009;73(3):414–23. DOI: 10.1016/j.ejpb.2009.07.001.Dai S., Xu B., Shi G. et al. SeDeM expert system for directly compressed tablet formulation: A review and new perspectives. Powder Technology 2019;342:517–27. DOI: 10.1016/j.powtec.2018.10.027.Khan A. Optimization of the process variables of roller compaction, on the basis of granules characteristics (flow, mechanical strength, and disintegration behavior): an application of SeDeM-ODT expert system. Drug Dev Ind Pharm 2019;45(9):1537–46. DOI: 10.1080/03639045.2019.1634094.Khan A., Nazir S., Alyami H.S., Ullah A. SeDeM-ODT Expert System: A Solution to Challenges in Characterization of Pharmaceutical Powders and Powdered Material. In: Advanced Functional Materials. IntechOpen, 2020.Sipos E., Oltean A.R., Szabó Z.I. et al. Application of the SeDeM expert systems in the preformulation studies of pediatric ibuprofen ODT tablets. Acta Pharm 2017;67(2):237– 46. DOI: 10.1515/acph-2017-0017.European Pharmacopoeia. 10th ed. Strasbourg (France): General Manograph. Council of Europe, 2019.Alekseev K.V., Blynskaja E.V., Judina D.V. et al. Coprocessing excipients, features and modern assortment. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv = Issues of ensuring the quality of medicines 2020;4(30):55–67. (In Russ.).Алексеев К.В. Блынская Е.В., Юдина Д.В. и др. Копроцессные вспомогательные вещества, особенности и современный ассортимент. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2020;4(30):55–67.