Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press126410.17650/1726-9784-2021-20-3-25-33ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИRELATIONSHIP OF LYMPHOCYTE SUBPOPULATIONS IN BREAST CANCER PATIENTS WITH TREATMENT RESULTSВЗАИМОСВЯЗЬ СУБПОПУЛЯЦИЙ ЛИМФОЦИТОВ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С РЕЗУЛЬТАТАМИ ЛЕЧЕНИЯhttps://orcid.org/0000-0001-7631-5699ZabotinaT. N.ЗаботинаТ. Н.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

tatzabotina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9146-5986ChertkovaA. I.ЧертковаА. И.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-1854-3455BorunovaA. A.БоруноваА. А.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-2790-6673ZakharovaE. N.ЗахароваЕ. Н.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-3937-474XShouaE. K.ШоуаЭ. К.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0001-7728-9533ArtamonovaE. V.АртамоноваЕ. В.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-4763-7992KovalenkoE. I.КоваленкоЕ. И.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-3770-5173HoroshilovM. V.ХорошиловМ. В.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-0058-0987KadagidzeA. G.КадагидзеЗ. Г.
Russian Federation

24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России0810202120325330710202107102021https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1264

Introduction. Breast cancer (BC) is an immunogenic tumor. Immune cells infiltration of tumor tissue can affect the clinical course of the disease. The immunogenicity of breast cancer varies depending on the molecular subtype.

The aim of this work was to study the main indicators of systemic and local immunity before patient’s treatment and to determine their relationship with the immediate neoadjuvant chemotherapy results.

Materials and methods. Patients with stage II–III BC received standard neoadjuvant chemotherapy in accordance with the molecular subtypes. The percentage of the main effector and regulatory lymphocytes populations of systemic and local immunity was determined by flow cytometry.

Results. A decrease in the level of effector CD8 and CD4 lymphocyte populations and an increase in the level suppressor populations in tumor tissue in comparison with peripheral blood indicate an immunosuppressive state of local immunity in BC patients. In tumor tissue, a high level of CD8+ PD-1+ and CD4+ PD-1+ cells were associated with a high level of regulatory CD4+ CD25highCD127–/low and CD8+ CD11b– CD28– lymphocytes. Differences were found in the significance of individual lymphocyte populations for the immediate results of treatment between patients with different subtypes of breast cancer.

Conclusion. Determination of lymphocyte subpopulations correlating with the level of PD-1 cells, and the results of treatment in patients with different molecular BC subtypes, will help a clearer understanding of the antitumor immune response in this pathology, and will also serve as a basis for identifying immune biomarkers that can be used as additional predictive factors in various treatment options for BC patients. 

Введение. Рак молочной железы (РМЖ) относится к  гетерогенным заболеваниям. В  последние годы стало очевидным, что РМЖ является иммуногенной опухолью. В достаточном числе случаев обнаруживается выраженная инфильтрация опухолевой ткани иммунными клетками, присутствие которых может влиять на клиническое течение заболевания. Иммуногенность РМЖ варьирует в зависимости от молекулярного подтипа.

Цель исследования – изучение основных показателей системного и локального иммунитета у больных РМЖ до лечения и определение их взаимосвязи с непосредственными результатами неоадъювантной химиотерапии.

Материалы и методы. В исследование были включены пациентки со II–III стадиями РМЖ, которые получали стандартную неоадъювантную химиотерапию в соответствии с молекулярными подтипами РМЖ. Методом проточной цитофлуориметрии до лечения определяли процентное содержание основных эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов системного и локального иммунитета.

Результаты. Обнаруженное в опухолевой ткани снижение уровня эффекторных CD8- и CD4-популяций лимфоцитов и повышение уровня клеток супрессорных популяций по сравнению с периферической кровью указывает на иммуносупрессивное состояние локального иммунитета у больных РМЖ. В опухолевой ткани высокий уровень CD8+ PD-1+ - и CD4+ PD-1+ -клетокассоциировался с высоким уровнем регуляторных CD4+ CD25highCD127–/low и CD8+ CD11b– CD28– -лимфоцитов. Были выявлены различия в  значимости отдельных популяций лимфоцитов для непосредственных результатов лечения между больными с разными подтипами РМЖ.

Заключение. Определение субпопуляций лимфоцитов, коррелирующих с уровнем PD-1-клеток, а также с результатами проведенного лечения у больных с разными молекулярными подтипами РМЖ поможет более четкому пониманию особенностей противоопухолевого иммунного ответа при данной патологии, а также послужит основой для установления иммунных биомаркеров, которые смогут использоваться в качестве дополнительных предиктивных факторов при различных вариантах лечения больных РМЖ. 

breast cancerneoadjuvant chemotherapysystemic and local immunityCD8+ PD-1+ and CD4+ PD-1+ lymphocytestumor pathomorphosisрак молочной железынеоадъювантная химиотерапиясистемный и локальный иммунитетCD8+ PD-1+ - и CD4+ PD-1+ -лимфоцитыстепень лечебного патоморфоза опухолиThe study was performed with the financial support of the Ministry of Health of Russian Federation in the framework of research No ААА-А-А19-119022090028-6.Исследование проведено при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках темы НИР № ААА-А-А19-119022090028-6.Harbeck N., Penault-Llorca F., Cortes J. et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers 2019;5(1):66. DOI: 10.1038/s41572-019-0111-2.Zhang L., Wang X.I., Ding J. et al. The predictive and prognostic value of Foxp3+/CD25+ regulatory T cells and PD-L1 expression in triple negative breast cancer. Ann Diagn Pathol 2019;40:143–51. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2019.04.004.Hammerl D., Smid M., Timmermans A.M. et al. Breast cancer genomics and immuno-oncological markers to guide immune therapies. Semin Cancer Biol 2018;52(Pt 2):178–88. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017. 11.003.Planes-Laine G., Rochigneux P., Bertucci F. et al. PD-1/PD-L1 Targeting in Breast Cancer: The First Clinical Evidences Are Emerging. A Literature Review. Cancers (Basel) 2019;11(7):1033. DOI: 10.3390/cancers11071033.Emens L.A. Breast Cancer Immunotherapy: Facts and Hopes. Clin Cancer Res 2018;24(3):511– 20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3001.Akinleye A., Rasool Z. Immune checkpoint inhibitors of PD-L1 as cancer therapeutics. J Hematol Oncol 2019;12(1):92. DOI: 10.1186/s13045-019-0779-5.Han Y., Liu D., Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer. Am J Cancer Res 2020;10(3):727–42. Available at: http://ajcr.us/files/ajcr0108072.pdf.Ai L., Xu A., Xu J. Roles of PD-1/PD-L1 Pathway: Signaling, Cancer, and Beyond. Adv Exp Med Biol 2020;1248:33–59. DOI: 10.1007/978-981-15-3266-5_3.Paijens S.T., Vledder A., de Bruyn M., Nijman H.W. Tumor-infiltrating lymphocytes in the immunotherapy era. Cell Mol Immunol 2021;18(4):842–59. DOI: 10.1038/s41423-020-00565-9.Lotfinejad P., Kazemi T., Mokhtarzadeh A. et al. PD-1/PD-L1 axis importance and tumor microenvironment immune cells. Life Sci 2020;259:118297. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118297.Schnell A., Schmidl C., Herr W., Siska P.J. The Peripheral and Intratumoral Immune Cell Landscape in Cancer Patients: A Proxy for Tumor Biology and a Tool for Outcome Prediction. Biomedicines 2018;6(1):25. DOI: 10.3390/biomedicines6010025.Lavnikova G.A. Histological method for quantifying therapeutic tumor damage. Moscow: Metodicheskiye rekomendatsii, 1979. 13 p. (In Russ.).Лавникова Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. М.: Методические рекомендации, 1979. 13 с.Zabotina T.N., Korotkova O.V., Borunova A.A. et al. Multiparameter study of the immunophenotype of lymphocytes infiltrating a tumor in cancer patients. Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Oncology 2016;21(1–2):51–4. (In Russ.).Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А. и др. Многопараметровое исследование иммунофенотипа лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль у онкологических больных. Российский онкологический журнал 2016;21(1–2):51–4.Zabotina T.N., Chertkova A.I., Tsiklauri V.T. et al. Features of peripheral blood lymphocytes and tumor infiltrating lymphocytes subpopulations in patients with squamous cell head and neck cancer. Immunologiya = Immunology 2019;40(3):10–9. (In Russ.). DOI: 10.24411/0206-4952-2019-13002.Заботина Т.Н., Черткова А.И., Циклаури В.Т. и др. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и инфильтрирующих опухоль у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Иммунология 2019;40(3):10–9. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-13002.Cai J., Wang D., Zhang G., Guo X. The Role of PD-1/PD-L1 Axis In Treg Development And Function: Implications For Cancer Immunotherapy. Onco Targets Ther 2019;12:8437–45. DOI: 10.2147/OTT.S221340.Kadagidze Z.G., Chertkova A.I., Zabotina T.N. et al. The relationship of markers of early and late lymphocytes activation with the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in patients with triple negative breast cancer with the efficiency of neoadjuvant chemotherapy in triple negative breast cancer patients. Immunologiya = Immunology 2021;42(2):112–24. (In Russ.). DOI: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-112-124.Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н. и др. Взаимосвязь маркеров ранней и поздней активации лимфоцитов с эффективностью неоадъювантной химиотерапии больных трижды негативным раком молочной железы. Иммунология 2021;42(2): 112–24. DOI: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-112-124.Zabotina T.N., Chertkova A.I., Kadagidze Z.G. et al. Peripheral blood CD8+-lymphocytes populations and its value for direct and outlying treatment results in triple negative breast cancer patients. Immunologiya = Immunology 2020;41(4):326–36. (In Russ.). DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-3-326-336.Заботина Т.Н., Черткова А.И., Кадагидзе З.Г. и др. Популяция CD8+-лимфоцитов периферической крови и ее значение для непосредственных и отдаленных результатов лечения больных трижды негативным раком молочной железы. Иммунология 2020;41(4):326–36. DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-3-326-336.Wu S.Y., Fu T., Jiang Y.Z., Shao Z.M. Natural killer cells in cancer biology and therapy. Mol Cancer 2020;19(1):120. DOI: 10.1186/s12943-020-01238-x.Vihervuori H., Autere T.A., Repo H. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and CD8(+) T cells predict survival of triple-negative breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2019;145(12):3105–14. DOI: 10.1007/s00432-019-03036-5.Ali H.R., Provenzano E., Dawson S.J. et al. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12,439 patients. Ann Oncol 2014;25(8):1536–43. DOI: 10.1093/annonc/mdu191.deLeeuw R.J., Kost S.E., Kakal J.A., Nelson B.H. The prognostic value of FoxP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a critical review of the literature. Clin Cancer Res 2012;18(11):3022–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3216.Shang B., Liu Y., Jiang S.J., Liu Y. Prognostic value of tumor-infiltrating FoxP3+ regulatory T cells in cancers: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2015;5:15179. DOI: 10.1038/srep15179.