Introduction. The search for new antineoplastic agents in a series of indolo[2,3-a]-carbazole derivatives is an urgent and promising direction, since compounds with antitumor activity have been found in this class. In the chemical fusion laboratory, N.N. Blokhin National Medical Research Center оf the Ministry of Health of Russia has developed an original and effective method for the synthesis of glycosides of indolo[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]carbazoles, which makes it possible to synthesize derivatives of N-glycosides of indolo[2,3-a]carbazoles with different substituents in the heterocyclic parts including at the maleimide nitrogen atom and with different carbohydrate residues.
The purpose of the study – the primary assessment of the antitumor activity of new derivatives of indolocarbazoles with a carbohydrate residue xylose in models of tumor growth mice.
Materials and methods. The compounds studied at transplanted tumors of mice: the Lewis epidermoid carcinoma (LLC), colon cancer ACATOL, cervical cancer RSHM-5, breast adenocarcinoma CA-755. Studies were performed on immunocompetent mice: males and females of BDF1 hybrids (C57Bl/6 × DBA/2), females CBA/Lac and Balb/c. Compound solutions were prepared ex tempore and administered to the mice intraperitoneally at a dose of 60 mg/kg daily for five days. The antitumor effect was evaluated as to of tumor growth inhibition and increase of life span of the treated animals as compared with the control ones.
Results. Eight compounds studied, containing D-xylose as a carbohydrate component and various substituents at the maleimide nitrogen atom, showed different degrees of antitumor activity. Two derivatives have been identified: N-[5,7-dioxo-12-(β-D-xylopyranosyl)-indole[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6-il]benzamide (compound 4) and N-[5,7-dioxo-12-(β-D-xylopyranosyl)-5,7,12,13-tetrahydro-6H-indole[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-6-il]pyridin-2-carboxamide (compound 8), which showed high antitumor activity on 4 solid tumors of mice with a duration of effect of 12 days or more. The most pronounced antitumor effect was obtained in compounds 4 and 8 in RSHM-5 and Ca-755, tumor growth inhibition was amounted, respectively: in RSHM-5 – 68–82 % and 80–72 %; for Ca-755 – 57–62 % and 86–68 % (p <0.05).
Conclusion. For further research, we chose the compound (N-[5,7-dioxo-12-(β-D-xilopiranosil)-5,7,12,13-tetrahydro-6H-indole[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazol-6-il]pyridin-2-carboxamide).
Введение. Поиск новых противоопухолевых агентов в ряду производных индоло[2,3-a]-карбазолов является актуальным и перспективным направлением, поскольку в этом классе обнаружены соединения c противоопухолевой активностью. В лаборатории химического синтеза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России разработали оригинальный и эффективный метод синтеза гликозидов индоло[2,3-a]-пирроло[3,4-с]карбазолов, позволяющий синтезировать производные N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазолов c разными заместителями в гетероциклической части, в том числе при малеимидном атоме азота, и с разными углеводными остатками.
Цель исследования – первичная оценка противоопухолевой активности новых производных индолокарбазолов с углеводным остатком ксилозой на моделях опухолевого роста мышей.
Материалы и методы. Соединения изучали на перевиваемых опухолях мышей: эпидермоидной карциноме легкого Льюис (LLC), раке толстой кишки Акатол, раке шейки матки РШМ-5, аденокарциноме молочной железы Са-755. Исследования проведены на иммунокомпетентных мышах: самцах и самках гибридов BDF1 (C57Bl/6 × DBA/2), самках CBA/Lас и Ваlb/c. Растворы соединений готовили ex tempore и вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 60 мг/кг ежедневно в течение 5 дней. Противоопухолевый эффект оценивали по торможению роста опухоли и увеличению продолжительности жизни леченых животных по сравнению с контрольными.
Результаты. Восемь изученных соединений, содержащих в качестве углеводного компонента D-ксилозу и различные заместители при малеимидном атоме азота, проявили противоопухолевую активность разной степени. Выявлены 2 производных: N-[5,7-диоксо-12-(β-D-ксилопиранозил)-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]бензамид (соединение 4) и N-[5,7-диоксо-12- (β-D-ксилопиранозил)-5,7,12,13-тетрагидро-6Н-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 8), показавшие высокую противоопухолевую активность на 4 перевиваемых опухолях мышей с продолжительностью эффекта от 12 дней наблюдения и более. Наиболее выраженный противоопухолевый эффект получен на РШМ-5 и Ca-755, для соединений 4 и 8 торможение роста опухоли составило: на РШМ-5 – 68–82 % и 80–72 % соответственно; на Са-755 – 57–62 % и 86–68 % соответственно (p <0,05).
Заключение. Для дальнейшего исследования выбрали соединение N-[5,7-диоксо-12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7,12,13-тетрагидро6Н-индол[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6-ил]пиридин-2-карбоксамид, как показавшее наибольший противоопухолевый эффект.