Introduction One of the perspective approaches to the development of anticancer chemotherapy drugs is the use of submicron vectorizeddelivery systems that increase the selectivity of action and reduce the toxic side effects of chemotherapy. A delivery system of docetaxel(DOC) loaded poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) particles modified with folic acid dodecylamide (FAD) was developed (PLGA-DOC-FAD). The aim of the research was a comparative toxicological study of DOC-loaded particles and standard docetaxel solution form in acuteand subchronic experiments in mice after intravenous administration. Materials and methods The research was conducted in female C57BL/6 mice. During the study of acute toxicity, drugs were administeredin the following dose range: 20, 60, 90, 120, 160 mg/kg. Over 30 days, mortality and body weight were evaluated, pathomorphologicalstudies were performed. The study of toxicity in conditions of subchronic administration of medicine was conducted using three timesdaily administration in single doses of 11 and 22 mg/kg. Subchronic toxicity of the drugs was studied with three times daily administrationin single doses of 11 and 22 mg/kg. The necessary studies were performed within 30 days. Results With a single injection of PLGA-DOC-FAD in doses of 20, 60, 90 mg/kg, the death of animals wasn’t observed; at doses of 120 and160 mg/kg, the death of animals was detected in 1–4 days. In the case of administration of the DOC substance, the death of animalsoccurred within a day after the administration of doses of 60, 90, 120, 160 mg/kg. The pattern of intoxication was similar in case of compared drugs and manifested in hypodynamia, impaired movement coordination, hind limbs paresis, though the manifestation degreethereof was more expressed in the groups with the introduction of DOC than in the case of the introduction of PLGA-DOC-FAD. It wasdetected that the LD50 for PLGA-DOC-FAD is 140 mg/kg, and for the DOC substance – 112 mg/kg. In case of subchronic administration, the detected toxic properties of drug depend on the size of the dose applied. The administration of a single dose of 22 mg/kg of PLGA-DOC-FAD caused lethal effects (2/10), reversible delay in weight gain and leucopenia in surviving animals, and an increase in the relativemass of the spleen. The use of PLGA-DOC-FAD in a single dose of 11 mg/kg didn’t cause death, was well tolerated and characterizedby similar toxicity with the docetaxel substance. Conclusion Based on experimental data, the toxic dose levels of PLGA-DOC-FAD were determined under acute and subchronic administration. The results obtained allowed us to recommend PLGA-DOC-FAD for further examination.
Введение Использование субмикронных векторизованных систем доставки, которые способствуют повышению избирательности действия и уменьшению побочного токсического влияния химиотерапии, – один из перспективных подходов к созданиюпротивоопухолевых химиопрепаратов. Разработана система доставки доцетаксела (ДОЦ) в составе полилактидгликолидных частиц (poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA), модифицированных додециламидом фолиевой кислоты (ДФК) (частицы PLGA-ДОЦ-ДФК). Цель исследования – сравнительное токсикологическое исследование ДОЦ в форме частиц и в стандартной форме в остроми субхроническом экспериментах на мышах при внутривенном введении. Материалы и методы Исследование проведено на мышах-самках линии C57BL/6. При изучении острой токсичности препараты вводили в диапазоне доз 20, 60, 90, 120, 160 мг/кг. На протяжении 30 дней оценивали летальность, определялимассу тела, проводили патоморфологические исследования. Для изучения токсичности в условиях субхронического эксперимента препараты вводили ежедневно в течение 3 дней в разовых дозах 11 и 22 мг/кг и далее в течение 30 дней проводилинеобходимые исследования. Результаты При 1-кратном введении PLGA-ДОЦ-ДФК в дозах 20, 60, 90 мг/кг гибели животных не наблюдалось; в дозах120 и 160 мг/кг выявлена гибель животных на 1–4-е сутки. В случае применения субстанции ДОЦ гибель животных наступала в течение суток после введения доз 60, 90, 120, 160 мг/кг. Картина интоксикации была сходной для сравниваемыхпрепаратов и проявлялась в гиподинамии, нарушении координации движений, парезе задних конечностей, но степень их проявления была более выраженной в группах с введением ДОЦ, чем в случае введения PLGA-ДОЦ-ДФК. Было установлено, чтосредняя летальная доза (ЛД50) для PLGA-ДОЦ-ДФК составляет 140 мг/кг, а для субстанции ДОЦ – 112 мг/кг. При субхроническом введении выявленные токсические свойства препаратов зависят от величины примененной дозы. ВведениеPLGA-ДОЦ-ДФК в разовой дозе 22 мг/кг вызывало летальные эффекты (2/10), обратимую задержку прироста массыи лейкопению у выживших животных, увеличение относительной массы селезенки. Применение PLGA-ДОЦ-ДФК в разовойдозе 11 мг/кг гибели не вызывало, хорошо переносилось и характеризовалось сходной токсичностью с субстанцией ДОЦ. Заключение На основании экспериментальных данных определены уровни токсических доз PLGA-ДОЦ-ДФК при остроми субхроническом введении. Полученные результаты позволили рекомендовать препарат для дальнейшего изучения.