Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press119210.17650/1726-9784-2019-19-1-81-88ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИAGE-RELATED FEATURES OF SYSTEMIC ANTITUMOR IMMUNE RESPONSE IN PATIENTS WITH PRIMARY OPERABLE BREAST CANCER AND CANCER OF THE ORAL MUCOSAВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАКОМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТАhttps://orcid.org/0000-0001-9146-5986ChertkovaA. I.ЧертковаА. И.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0001-7631-5699ZabotinaT. N.ЗаботинаТ. Н.
Russian Federation

Татьяна Николаевна Заботина

tatzabotina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3090-695XTsiklauriV. T.ЦиклауриВ. Т.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0003-2790-6673ZakharovaE. N.ЗахароваЕ. Н.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-1509-2206TabakovD. V.ТабаковД. В.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-1854-3455BorunovaA. A.БоруноваА. А.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0003-3937-474XShouaE. K.ШоуаЭ. К.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0003-0183-4827ZaderenkoI. A.ЗадеренкоИ. А.
Russian Federation
VorotnikovI. K.ВоротниковИ. К.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-0918-3857MudunovA. M.МудуновА. М.
Russian Federation
https://orcid.org/0000-0002-0058-0987KadagidzeZ. G.КадагидзеЗ. Г.
Russian Federation
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России2203202019181882203202022032020https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1192

Introduction. Age is considered as an important clinical and pathological factor in cancer patients. Malignant tumors are more likely to develop in older people, but the disease is less aggressive than in young patients. According to various authors, the influence of age on the development of tumors largely depends on the age-related features of the immune system.

The aim of the present study was to determine the relationship of indicators of systemic antitumor immune response with the age of patients with primary operable breast cancer and cancer of the oral mucosa.

Materials and methods. The study included patients with all subtypes of primary-operable breast cancer (n = 145) and patients with cancer of the oral mucosa (n = 29). Immunophenotyping of peripheral blood lymphocytes was performed using a wide panel of monoclonal antibodies to markers of adaptive and innate immunity cells.

Results. In elder patients (40 years and older) with primary-operable breast cancer, the percentage of activated CD25+ lymphocytes and CD4+CD25+ and CD3+CD4+ T cells, NKT cells, activated HLA-DR+ lymphocytes, including activated CD3+HLA-DR+ T cells before treatment, was statistically significantly higher than in patients younger than 40 years. Patients of this group showed increase of CD8+CD - 11b+CD28– CTLs and a decrease in the number of naive lymphocytes (CD4 – CD62L+ and CD8+CD11b – CD28+) in comparison with control percentage, and the downward trend in CD4+CD25+CD127– Treg, with increased numbers of CD4+CD25+ T cells. In patients with cancer of the oral mucosa, an increase in the number of cells of some populations of the immune effector link and a decrease in the number of suppressor lymphocytes were revealed with age.

Conclusion. The results suggest that age-related differences in the state of systemic antitumor immune response contribute to a more favorable course of breast cancer and some other malignancies in older persons. It is obvious that the features of age differences in the immune response to the tumor should be taken into account when prescribing systemic therapy, including immunotherapy.

All patients gave written informed consent to participate in the study

Введение. Возраст – это важный клинико-патологический фактор у онкологических пациентов. Злокачественные опухоли чаще развиваются у лиц старшего возраста, но заболевание у них протекает менее агрессивно, чем у молодых пациентов. По мнению различных авторов, влияние возраста на развитие опухолей в значительной степени обусловлено возрастными особенностями иммунной системы.

Цель исследования – определение взаимосвязи показателей системного противоопухолевого иммунного ответа и возраста больных первично-операбельным раком молочной железы (ПО РМЖ) и раком слизистой оболочки полости рта (РСОПР).

Материалы и методы. В исследование были включены больные со всеми подтипами ПО РМЖ (n = 145) и больные РСОПР (n = 29). Проводилось иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием широкой панели моноклональных антител к маркерам клеток адаптивного и врожденного иммунитета.

Результаты. У больных ПО РМЖ 40 лет и старше до лечения процент активированных СD25+-лимфоцитов, СD4+CD25+- и CD3+CD4+-Т-клеток, NKT-клеток, активированных HLA-DR+-лимфоцитов, включая активированные CD3+HLA-DR+-Тклетки, был статистически значимо выше, чем у больных моложе 40 лет. У пациенток этой группы наблюдалось повышение по сравнению с контрольной группой процента цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+CD11b+CD28 – , снижение числа «наивных» лимфоцитов (CD4 – CD62L+ и CD8+CD11b – CD28+), а также тенденция к снижению CD4+CD25+CD127 – -Трег на фоне увеличения числа CD4+CD25+-Т-клеток. У больных РСОПР выявлены увеличение с возрастом количества клеток некоторых популяций эффекторного звена иммунитета и снижение числа лимфоцитов-супрессоров.

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что возрастные различия в состоянии системного противоопухолевого иммунного ответа вносят свой вклад в более благоприятное течение РМЖ и некоторых других злокачественных новообразований у лиц старшего возраста. Очевидно, что особенности возрастных различий в иммунном ответе на опухоль необходимо учитывать при назначении системной терапии, включая иммунотерапию.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

primary operable breast cancercancer of the oral mucosaagesubpopulation of peripheral blood lymphocytesпервично-операбельный рак молочной железырак слизистой оболочки полости ртавозрастсубпопуляционный состав лимфоцитов периферической кровиThe study is carried out within the framework of research on the topic “Optimization of the panel of molecular markers of immunocompetent cells (ICCS) of systemic and local immunity as a means of identifying reliable prognostic and predictive factors of the effectiveness of anti-cancer therapy for personalization of treatment of cancer patients” (deadlines: 01.01.2019–31.12.2021, head – T.N. Zabotina). AAAA-A19-119022090028-6.Исследование выполняется в рамках НИР по теме «Оптимизация панели молекулярных маркеров иммунокомпетентных клеток системного и локального иммунитета как средства выявления надежных прогностических и предиктивных факторов эффективности противоопухолевой терапии для персонализации лечения онкологических больных» (сроки исполнения: 01.01.2019– 31.12.2021, руководитель – Т.Н. Заботина). АААА-А19-119022090028-6.Kataoka A., Iwamoto T., Tokunaga E. et al. Young adult breast cancer patients have a poor prognosis independent of prognostic clinicopathological factors: a study from the Japanese Breast Cancer Registry. Breast Cancer Res Treat 2016;160(1):163–72. DOI: 10.1007/s10549-016-3984-8.Dhanuthai K., Rojanawatsirivej S., Thosaporn W. et al. Oral cancer: a multicenter study. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2018;23(1):23–9. DOI: 10.4317/medoral.21999.Stervbo U., Meier S., Mälzer J.N. et al. Effects of aging on human leukocytes (part I): immunophenotyping of innate immune cells. Age (Dordr) 2015;37(5):92. DOI: 10.1007/s11357-015-9828-3.Stervbo U., Bozzetti C., Baron U. et al. Effects of aging on human leukocytes(part II): immunophenotyping of adaptive immune B and T cell subsets. Age (Dordr) 2015;37(5):93. DOI: 10.1007/s11357-015-9829-2.Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1–10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.Kepp O., Senovilla L., Kroemer G. Immunogenic cell death inducers as anticancer agents. Oncotarget 2014;5(14):5190–1. DOI: 10.18632/oncotarget.2266.Muraro E., Furlan C., Avanzo M. et al. Local high-dose radiotherapy induces systemic immunomodulating effects of potential therapeutic relevance in oligometastatic breast cancer. Front Immunol 2017;8:1476. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01476.Standish L.J., Sweet E.S., Novack J. et al. Breast cancer and the immune system. J Soc Integr Oncol 2008;6(4):158–68.Péguillet I., Milder M., Louis D. et al. High numbers of differentiated effector CD4 T cells are found in patients with cancer and correlate with clinical response after neoadjuvant therapy of breast cancer. Cancer Res 2014;74(8):2204–16. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2269.Buul A., Cefel P. SPSS: art of information processing. Analysis of statistical data and recovery of hidden patterns. St. Petersburg: Diasoftyup, 2005. 608 p. (In Russ.).Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. СПб.: ДиаСофтЮП, 2005. 608 с.Melichar B., Toušková M., Dvořák J. et al. The peripheral blood leukocyte phenotype in patients with breast cancer: effect of doxorubicin/paclitaxel combination chemotherapy. Immunopharmacol Immunotoxicol 2001;23(2):163–73. DOI: 10.1081/IPH-100103857.Gravekamp C., Chandra D. Aging and cancer vaccines. Crit Rev Oncog 2013;18(6):585–95. DOI: 10.1615/critrevoncog.2013010588.Schnell A., Schmidl C., Herr W., Siska P.J. The peripheral and intratumoral immune cell landscape in cancer patients: a proxy for tumor biology and a tool for outcome prediction. Biomedicines 2018;6(1):25. DOI: 10.3390/biomedicines6010025.He Q., Li G., Ji X. et al. Impact of the immune cell population in peripheral blood on response and survival in patients receiving neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. Tumour Biol 2017;39(5):1010428317697571. DOI: 10.1177/1010428317697571.Spitzer M.H., Carmi Y., RetickerFlynn N.E. et al. Systemic immunity is required for effective cancer Immunotherapy. Cell 2017;168(3):487–502.e15. DOI: 10.1016/j.cell.2016.12.022.Cheng H., Luo G., Lu Y. et al. The combination of systemic inflammation-based marker NLR and circulating regulatory T cells predicts the prognosis of resectable pancreatic cancer patients. Pancreatology 2016;16(6):1080–4. DOI: 10.1016/j.pan.2016.09.007.Chertkova A.I., Slavina E.G., Shoua E.K. et al. The main parameters of cellular immunity in patients with breast cancer with triple negative phenotype: relationship with the effectiveness of chemotherapy. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology 2018;20(5): 667–80. (In Russ.).Черткова А.И., Славина Е.Г., Шоуа Э.К. и др. Основные параметры клеточного иммунитета у больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом: связь с эффективностью химиотерапии. Медицинская иммунология 2018;20(5):667–80. DOI: 10.15789/ 1563-0625-2018-5-667-680.Benczik M., Gaffen S.L. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes. Immunol Invest 2004;33(2):109–42. DOI: 10.1081/IMM-120030732.Trédan O., Manuel M., Clapisson G. et al. Patients with metastatic breast cancer leading to CD4+ T cell lymphopaenia have poor outcome. Eur J Cancer 2013;49(7):1673–82. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.11.028.Péron J., Cropet C., Tredan O. et al. CD4 lymphopenia to identify end-of-life metastatic cancer patients. Eur J Cancer 2013;49(5):1080–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.11.003.Chertkova A.I., Slavina E.G., Okruzhnova M.A. et al. Effector and regulatory T-lymphocytes of peripheral blood of breast cancer patients with triple negative phenotype: relationship with the clinical effect of chemotherapy. Vestnik RONTS im. N.N. Blokhina = Journal of N.N. Blokhin RCRC 2016;27(2): 89–97. (In Russ.).Черткова А.И., Славина Е.Г., Окружнова М.А. и др. Эффекторные и регуляторные Т-лимфоциты периферической крови больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом: связь с клиническим эффектом химиотерапии. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 2016;27(2):89–97.Terabe M., Berzofsky J.A. The role of NKT cells in tumor immunity. Adv Cancer Res 2008;101:277–348. DOI: 10.1016/S0065-230X(08)00408-9.McFarland H.I., Nahill S.R., Maciaszek J.W., Welsh RM. CD11b (Mac-1): a marker for CD8+ cytotoxic T cell activation and memory in virus infection. J Immunol 1992;149(4):1326–33.Fu B., Tian Z., Wei H. Subsets of human natural killer cells and their regulatory effects. Immunology 2014;141(4):483–9. DOI: 10.1111/imm.12224.