<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<!DOCTYPE root>
<article xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink" xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0/" article-type="other" dtd-version="1.2" xml:lang="en"><front><journal-meta><journal-id journal-id-type="publisher-id">Russian Journal of Biotherapy</journal-id><journal-title-group><journal-title xml:lang="en">Russian Journal of Biotherapy</journal-title><trans-title-group xml:lang="ru"><trans-title>Российский биотерапевтический журнал</trans-title></trans-title-group></journal-title-group><issn publication-format="print">1726-9784</issn><issn publication-format="electronic">1726-9792</issn><publisher><publisher-name xml:lang="en">Publishing House ABV Press</publisher-name></publisher></journal-meta><article-meta><article-id pub-id-type="publisher-id">1179</article-id><article-id pub-id-type="doi">10.17650/1726-9784-2019-18-4-57-64</article-id><article-categories><subj-group subj-group-type="toc-heading" xml:lang="en"><subject>ORIGINAL REPORTS</subject></subj-group><subj-group subj-group-type="toc-heading" xml:lang="ru"><subject>ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ</subject></subj-group><subj-group subj-group-type="article-type"><subject></subject></subj-group></article-categories><title-group><article-title xml:lang="en">EXPERIMENTAL IMMUNOTHERAPY MODEL OF RETINOBLASTOMA</article-title><trans-title-group xml:lang="ru"><trans-title>ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ИММУНОТЕРАПИИ РЕТИНОБЛАСТОМЫ</trans-title></trans-title-group></title-group><contrib-group><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0003-3263-6655</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Ushakova</surname><given-names>T. L.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Ушакова</surname><given-names>Т. Л.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia;2 Barricadnaya St., Moscow 123242, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24;Россия, 123242 Москва, ул. Баррикадная 2</p></bio><email>ushtat07@mail.ru</email><xref ref-type="aff" rid="aff1"/><xref ref-type="aff" rid="aff2"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0001-9777-1220</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Dolgopolov</surname><given-names>I. S.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Долгополов</surname><given-names>И. С.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0003-4755-5313</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Sokolova</surname><given-names>Z. A.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Соколова</surname><given-names>З. А.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-4633-049X</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Chkadua</surname><given-names>G. Z.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Чкадуа</surname><given-names>Г. З.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-5151-4920</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Titov</surname><given-names>N. S.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Титов</surname><given-names>Н. С.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова 1</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff3"/></contrib><contrib contrib-type="author"><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Bukreev</surname><given-names>Yu. M.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Букреев</surname><given-names>Ю. М.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0003-0634-3314</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Serov</surname><given-names>Yu. A.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Серов</surname><given-names>Ю. А.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0001-5402-062X</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Gorovtsova</surname><given-names>O. V.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Горовцова</surname><given-names>О. В.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-8559-6709</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Buletov</surname><given-names>D. A.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Булетов</surname><given-names>Д. А.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0003-3852-3969</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Kozlov</surname><given-names>N. A.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Козлов</surname><given-names>Н. А.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/></contrib><contrib contrib-type="author"><contrib-id contrib-id-type="orcid">https://orcid.org/0000-0002-8096-0874</contrib-id><name-alternatives><name xml:lang="en"><surname>Polyakov</surname><given-names>V. G.</given-names></name><name xml:lang="ru"><surname>Поляков</surname><given-names>В. Г.</given-names></name></name-alternatives><address><country country="RU">Russian Federation</country></address><bio xml:lang="en"><p>24 Kashirskoye Shosse, Moscow 115478, Russia;2 Barricadnaya St., Moscow 123242, Russia;1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia</p></bio><bio xml:lang="ru"><p>Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе 24;Россия, 123242 Москва, ул. Баррикадная 2;</p><p>Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова 1</p></bio><xref ref-type="aff" rid="aff1"/><xref ref-type="aff" rid="aff2"/><xref ref-type="aff" rid="aff3"/></contrib></contrib-group><aff-alternatives id="aff1"><aff><institution xml:lang="en">N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России</institution></aff></aff-alternatives><aff-alternatives id="aff2"><aff><institution xml:lang="en">Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of Russia</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России</institution></aff></aff-alternatives><aff-alternatives id="aff3"><aff><institution xml:lang="en">Pirogov Medical University of the Ministry of Health of Russia</institution></aff><aff><institution xml:lang="ru">ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России</institution></aff></aff-alternatives><pub-date date-type="pub" iso-8601-date="2019-12-02" publication-format="electronic"><day>02</day><month>12</month><year>2019</year></pub-date><volume>18</volume><issue>4</issue><issue-title xml:lang="en"/><issue-title xml:lang="ru"/><fpage>57</fpage><lpage>64</lpage><history><date date-type="received" iso-8601-date="2019-12-01"><day>01</day><month>12</month><year>2019</year></date><date date-type="accepted" iso-8601-date="2019-12-01"><day>01</day><month>12</month><year>2019</year></date></history><permissions><ali:free_to_read xmlns:ali="http://www.niso.org/schemas/ali/1.0/"/></permissions><self-uri xlink:href="https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1179">https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1179</self-uri><abstract xml:lang="en"><p><bold>Introduction.</bold> The main reason for enucleation of the eye when attempting organ-preserving treatment are intraocular tumors that do not respond well to chemotherapy.<bold>Purpose</bold>. The aim of the study was to find new effective and safe organ-preserving methods of treatment of intraocular refractory and recurrent retinoblastoma (RB).<bold>Materials and methods</bold>. The study included female chinchilla rabbits. The cell line of human RB was intravitreally inserted into the right eye of each animal. The left eye was a control. After obtaining a stable intraocular growth of RB and prolongation of the growth of RB, human cytotoxic lymphocytes (CTL) were intravitreally injected into the affected and control eye K1 at a concentration of 1 × 106 in 0.1 ml suspension and K2 – 5 × 106 in 0.1 ml, respectively.<bold>Results</bold>. Histological examination of the removed right eyes in animals confirmed the presence of nodal growth of malignant small-cell tumor on the border of the vascular and retinal membranes (epicenter in the choroid) on the posterior wall of the eye. There was scant lymphoid infiltration, without signs of therapeutic pathomorphosis. In the removed animal»s left eyes there is a preservation of histological structures of the eyeball, without dystrophic changes in the cells of the retina and vascular membranes. In the area of limb unit microcap lymphohistiocytic infiltration (with no elements of the tumor). In the choroid single scattered lymphocytes.<bold>Conclusion.</bold> A short period of observation of the tumor did not allow conclusions about the effectiveness of CTL, but the concentrations of CTL used in the experiment did not lead to dystrophic changes in retinal cells and the choroid of the eye, which is an important factor in overcoming the toxicity of the proposed adoptive immunotherapy. At the next stage of the experiment, in our opinion, it is necessary to study in more detail the cytotoxic effect on healthy structures of the eye and the effectiveness of CTL in a larger number of affected rabbit eyes, using their different concentrations and multiplicity of administration. </p></abstract><trans-abstract xml:lang="ru"><p><bold>Введение.</bold> Внутриглазные опухоли, плохо поддающиеся химиотерапевтическому воздействию, являются основной причиной удаления глаза при попытках органосохраняющего лечения.<bold>Цель исследования</bold> – поиск новых эффективных и безопасных органосохраняющих методов лечения интраокулярной рефрактерной и рецидивной ретинобластомы (РБ).<bold>Материалы и методы</bold>. В исследование были включены самки кроликов породы шиншилла. В правый глаз каждому животному интравитреально была имплантирована клеточная линия WERI-Rb-1 (РБ человека). Левый глаз оставался интактным.После получения устойчивого интраокулярного роста РБ и его пролонгации в пораженный и в контрольный глаз К1 интравитреально были введены человеческие цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) в концентрации 1 × 10 6 в 0,1 мл суспензии, а К2 – 5 × 106 в 0,1 мл соответственно.<bold>Результаты</bold>. Гистологическое исследование удаленных правых глаз животных подтвердило наличие узлового разрастания злокачественной мелкокруглоклеточной опухоли на границе сосудистой и сетчатой оболочек (эпицентр в сосудистой оболочке) на задней стенке глаза. Отмечена скудная лимфоидная инфильтрация без признаков лечебного патоморфоза. В левых удаленных глазах животных отмечена сохранность гистологических структур глазного яблока без дистрофических изменений клеток сетчатой и сосудистой оболочек. В области лимба ‒ единичный микроочаг лимфогистиоцитарного инфильтрата (без элементов опухоли). В сосудистой оболочке ‒ единичные рассеянные лимфоциты.<bold>Заключение</bold>. Непродолжительный период наблюдения за ростом опухоли не позволил сделать выводы об эффективности человеческих ЦТЛ, но используемые в эксперименте концентрации ЦТЛ не привели к дистрофическим изменениям клеток сетчатки и сосудистой оболочки глаза, что является важным фактором в преодолении токсичности предлагаемой адоптивной иммунотерапии. На следующем этапе мы детально изучим цитотоксическое воздействие на здоровые структуры глаза и эффективность человеческих ЦТЛ на большем количестве пораженных опухолью глаз кроликов, применяя различные концентрации и кратность введения.</p></trans-abstract><kwd-group xml:lang="en"><kwd>retinoblastoma</kwd><kwd>experimental organ-preserving treatment</kwd><kwd>adoptive intravitreal immunotherapy</kwd></kwd-group><kwd-group xml:lang="ru"><kwd>ретинобластома</kwd><kwd>экспериментальное органосохраняющее лечение</kwd><kwd>адоптивная интравитреальная иммунотерапия</kwd></kwd-group><funding-group><funding-statement xml:lang="en">The authors would like to express their gratitude to the head of the Department of Oncophthalmology and Radiology, S.N. Fedorov NMRC “MNTK “Eye Microsurgery”, Doctor of Medical Sciences A.A. Yarovoy for the opportunity to report the results of the study at the scientific and practical conference “Fedorov Readings ‒ 2019”.</funding-statement><funding-statement xml:lang="ru">Авторы выражают благодарность заведующему отделением онкоофтальмологии и радиологии ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России доктору медицинских наук А.А. Яровому за предоставленную возможность доложить о результатах данного исследования на научно-практической конференции «Федоровские чтения – 2019»</funding-statement></funding-group></article-meta></front><body></body><back><ref-list><ref id="B1"><label>1.</label><mixed-citation>Shields C.L, Honavar S.G., Shields A.J. et al. Factors predictive of recurrence of retinal tumors, vitreous seeds, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2002;120(4):460−4. DOI: 10.1001/archopht.120.4.460.</mixed-citation></ref><ref id="B2"><label>2.</label><mixed-citation>Gündüz K., Günalp I., Yalçindağ N. et al. Causes of chemoreduction failure in retinoblastoma and analysis of associated factors leading to eventual treatment with external beam radiotherapy and enucleation. Ophthalmology 2004;111(10):1917−24. DOI: 10.1016/j.ophtha.2004.04.016.</mixed-citation></ref><ref id="B3"><label>3.</label><mixed-citation>Berry J.L, Bechtold M., Shah S. et al. Not all seeds are created equal: seed classification is predictive of outcomes in retinoblastoma. Ophthalmology 2017;124(12):1817–25. DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.05.03.</mixed-citation></ref><ref id="B4"><label>4.</label><mixed-citation>Ghassemi F., Shields C.L. Intravitreal melphalan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2012;130(10): 1268−71. DOI: 10.1001/archophthalmol.2012.1983.</mixed-citation></ref><ref id="B5"><label>5.</label><mixed-citation>Shields C.L., Manjandavida F.P., Arepalli S. et al. Intravitreal melphalan for persistent or recurrent retinoblastoma vitreous seeds: preliminary results. JAMA Ophthalmol 2014;132(3):319−25. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7666.</mixed-citation></ref><ref id="B6"><label>6.</label><mixed-citation>Rao R., Honavar S.G., Sharma V., Reddy V.A.P. Intravitreal topotecan in the management of refractory and recurrent vitreous seeds in retinoblastoma. Br J Ophthalmol 2018;102(4):490−5. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-310641.</mixed-citation></ref><ref id="B7"><label>7.</label><mixed-citation>Kiratli H., Koç İ., Varan A., Akyüz C. Intravitreal chemotherapy in the management of vitreous disease in retinoblastoma. Eur J Ophthalmol 2017;27(4):423–7. DOI: 10.5301/ejo.5000921.</mixed-citation></ref><ref id="B8"><label>8.</label><mixed-citation>Abramson D.H., Catalanotti F., Brodie S.E. et al. Intravitreal chemotherapy and laser for newly visible subretinal seeds in retinoblastoma. Ophthalmic Genet 2018;39(6):353–6. DOI: 10.1080/13816810.2018.1443343.</mixed-citation></ref><ref id="B9"><label>9.</label><mixed-citation>Abramson D.H., Ji X., Francis J.H. et al. Intravitreal chemotherapy in retinoblastoma: expanded use beyond intravitreal seeds. Br J Ophthalmol 2018;103(4):488‒93. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-312037.</mixed-citation></ref><ref id="B10"><label>10.</label><mixed-citation>Kivelä T., Eskelin S., Paloheimo M. et al. Intravitreal methotrexate for retinoblastoma. Ophthalmology 2011;118(8):1689. DOI: 10.1016/j.ophtha.2011.02.005.</mixed-citation></ref><ref id="B11"><label>11.</label><mixed-citation>Ghassemi F., Shields C.L., Ghadimi H. et al. Combined intravitreal melphalan and topotecan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. JAMA Ophthalmol 2014;132(8):936−41. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2014.414 2014.</mixed-citation></ref><ref id="B12"><label>12.</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="en">Dolgushin B.I., Ushakova T.L., Pogrebnyakov I.V. et al. The role of selective intraarterial and intravitreal chemotherapy in the organpreserving treatment of children with retinoblastoma. Zabaykal'skiy meditsinskiy vestnik = The Transbaikalian medical Bulletin 2018;1:7−24. (In Russ.)</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="ru">Долгушин Б.И., Ушакова Т.Л., Погребняков И.В. и др. Роль селективной интраартериальной и интравитреальной химиотерапии в органосохраняющем лечении детей с ретинобластомой. Забайкальский медицинский вестник 2018;1:7−24.</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="B13"><label>13.</label><citation-alternatives><mixed-citation xml:lang="en">Gorovtsova O.V., Ushakova T.L., Polyakov V.G. Modern possibilities of organ-preserving treatment in children with intraocular retinoblastoma. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2018;5(3):175−87. (In Russ.) DOI: 10.15690/onco.v5i3.1935.</mixed-citation><mixed-citation xml:lang="ru">Горовцова О.В., Ушакова Т.Л., Поляков В.Г. Современные возможности органосохраняющего лечения детей с интраокулярной ретинобластомой. Онкопедиатрия 2018;5(3):175−87. DOI: 10.15690/onco.v5i3.1935.kopediatriya = Oncopediatrics 2018;5(3):175−87. (In Russ.)].</mixed-citation></citation-alternatives></ref><ref id="B14"><label>14.</label><mixed-citation>Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(8):463−82. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.43.</mixed-citation></ref><ref id="B15"><label>15.</label><mixed-citation>Mayor M., Yang N., Sterman D. et al. Immunotherapy for non-small cell lung cancer: current concepts and clinical trials. Eur J Cardiothorac Surg 2016;49(5):1324–33. DOI: 10.1093/ejcts/ezv371.</mixed-citation></ref><ref id="B16"><label>16.</label><mixed-citation>Rotolo A., Karadimitris A., Ruella M. Building upon the success of CAR T19: chimeric antigen receptor T cells for hematologic malignancies. Leuk Lymphoma 2017;59(9):2040−55. DOI: 10.1080/10428194.2017.1403024.</mixed-citation></ref><ref id="B17"><label>17.</label><mixed-citation>Neelapu S.S., Locke F.L., Bartlett N.L. et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377(26):253144. DOI: 10.1056/NEJMoa1707447.</mixed-citation></ref><ref id="B18"><label>18.</label><mixed-citation>Tesfaye M., Savoldo B. Adoptive cell therapy in treating pediatric solid tumors. Curr Oncol Rep 2018;20(9):73. DOI: 10.1007/s11912-018-0715-9.</mixed-citation></ref><ref id="B19"><label>19.</label><mixed-citation>Shintaro N., Hafezi-Moghadam A., Ishibashi T. Review Article. Lymphatics and Lymphangiogenesis in the Eye. J Ophthalmol 2012;2012:783163. DOI: 10.1155/2012/783163.</mixed-citation></ref></ref-list></back></article>
