Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press117110.17650/1726-9784-2019-18-3-53-62ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИPre-clinical stody of subchronic toxicity of ormustine in dogsДоклиническое изучение субхронической токсичности ормустина на собакахhttps://orcid.org/0000-0001-7867-2868ChaleyV. A.ЧалейВ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

v.chaley@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3814-5630KonyaevaO. I.КоняеваО. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

ErmakovaN. P.ЕрмаковаН. П.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

MerkulovaI. B.МеркуловаИ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

AbramovaТ. V.АбрамоваТ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

https://orcid.org/0000-0002-7062-798XBukhmanV. M.БухманВ. М.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

https://orcid.org/0000-0003-4214-3475KulbachevskayaN. Yu.КульбачевскаяН. Ю.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России1610201918353621610201916102019https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1171

Introduction. In N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology were made preclinical toxicological studies of drmustine, a new antitumor drug from the class of nitrosoureas. The paper presents some results of study the subchronic toxicity ofdrmustine in dogs. Objective. The objective of the present study was to investigate the subchronic toxicity of оrmustine on dogs with a daily intravenous administration during 3 days.

Materials and methods. The study was performed in 12 dogs of the English beagle breed of males and females. Ormustine was adminis¬tered intravenously daily during 3 days in total doses of 1, 5, 10, 20 and 30 mg/kg. During the experiment, to study the damaging effect of ormustin on organs and tissues, clinical and lab tests andpathomorphological examinations were performed.

Results. Ormustin in doses of 20 and 30 mg/kg caused the death of animals on the 7th and 8th day of observation against the background of severe hemato-and gastrointestinal toxicity. In dogs receiving the drug in all doses, there were external manifestations of intoxication and changes in behavioral reactions, weight loss during the entire observation period. It was found that the drug had a dose-related myelosuppressive effect. Ormustin caused pronounced morphological changes of varying degrees of reversibility in the small intestine, kidneys, thyroid gland, liver, lymph nodes, spleen, heart and gonads; less pronounced — in the large intestine, stomach and bladder. Conclusion. According to the study, the total doses of ormustin 20 and 30 mg/kg were characterized as lethal, 5 and 10 mg/kg — high toxic, 1 mg/kg — low toxic dose.

Введение. В Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина проведены доклинические токсикологические исследования ормустина — нового противоопухолевого препарата из класса нитрозоалкилмочевин. В работе представлены результаты изучения субхронической токсичности ормустина на собаках.

Цель исследования — изучение субхронической токсичности ормустина на собаках при ежедневном 3-кратном внутривенном введении.

Материалы и методы. Исследование проведено на 12 собаках породы английский бигль, самцах и самках. Ормустин вводили внутривенно ежедневно 3-кратно в суммарных дозах 1, 5, 10, 20 и 30 мг/кг. В ходе эксперимента проводили клинико-лабораторные исследования, а также патоморфологическое исследование для изучения повреждающего действия ормустина на органы и ткани.

Результаты. Ормустин в дозах 20 и 30 мг/кг вызывал гибель животных на 7-е и 8-е сутки наблюдения на фоне выраженной гемато- и гастроинтестинальной токсичности. У собак, получавших препарат во всех дозах, наблюдались внешние проявления интоксикации и изменения поведенческих реакций, снижение массы тела в течение всего срока наблюдения. Установлено, что препарат оказывает дозозависимое миелосупрессивное действие. Ормустин вызывает выраженные морфологические изменения разной степени обратимости в тонкой кишке, почках, щитовидной железе, печени, лимфатических узлах, селезенке, сердце и гонадах, менее выраженные — в толстой кишке, желудке и мочевом пузыре.

Выводы. По результатам исследования суммарные дозы ормустина 20 и 30 мг/кг охарактеризованы как летальные, 5 и 10мг/кг — высокие токсические, 1 мг/кг — низкая токсическая доза.

оrmustinederivative of nitrosoureapreclinical studytoxicitylaboratory dogsормустинпроизводное нитрозомочевиныдоклиническое исследованиетоксичностьлабораторные собакиThe research was performed within the framework of the State contract 13411.1008799.13 “Preclinical studies of antitumor drugs of the nitrosureas class”.Исследование выполнено в рамках ГК 13411.1008799.13 «Доклинические исследования противоопухолевого лекарственного средства класса нитрозомочевин».Zaridze D.G., Kaprin A.D., Stilidi I.S. Dynamics of morbidity and mortality from malignant tumors in Russia. Voprosy onkologii = Oncology issues 2018;64(5):578—91. (In Russ.).Заридзе Д.Г, Каприн АД., Стилиди И.С. Динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них в России. Вопросы онкологии 2018;64(5):578—91.Volkova A.R., Vakhitov Kh. M., Kumirova E.V et al. Primary malignant neoplasms of cerebrospinal nervous system in children: perspectives of improvement of diagnostic and treatment approaches. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal 2019;76(2):8—10. (In Russ.).Волкова А.Р., Вахитов Х.М., Кумирова Э.В. и др. Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей: перспективы совершенствования диагностических и лечебных подходов. Тихоокеанский медицинский журнал 2019;76(2):8—10. DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2019.2.8-10.Kobyakov G.L., Bekyashev A.Kh., Golanov A.V et al. Practical recommendations for the medicinal treatment of primary tumors of the central nervous system. Malignant tumors: Practical recommendations RUSSCO 2018;8(3s2):83—99. (In Russ.).Кобяков Г.Л., Бекяшев АХ., Голанов А.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2018;8(3с2):83—99. DOI: 10.18027/2224—5057—2018—8—3s2—83—99.Stroyakovsky D.L., Abramov M.E., Demidov L.V et al. Practical recommendations for the medicinal treatment of skin melanoma. Malignant tumors: Practical recommendations RUSSCO 2018;8(3с2):213—26. (In Russ.).Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2018;8(3с2):213—26. DOI: 10.18027/2224-5057-2018-8-3s2—213-226.Krasnov V.P., Levit G.L., Matveeva T.V. et al. N5-nitroso-N5-[(2-chloroethyl)carbamoyl]-L-ornithine. Patent of the Russian Federation № 2503657, 10.01.2014. (In Russ.).Краснов В.П., Левит Г.Л., Матвеева Т.В. и др. Nδ-нитрозо- Nδ -[(2-хлорэтил) карбамоил]-L-орнитин. Патент РФ №2503657 от 10.01.2014.Nikolaeva L., Oborotova N., Bunyatyan N. et al. The development of a parenteral pharmaceutical formulation of a new class of compounds of nitrosourea. Pharmaceuticals 2016;9(4):68. DOI: 10.3390/ph9040068.Smirnova G.B., Borisova Yu.A., Kalishyan M.S. et al. Comparative study of a new nitrosated derivatives ormustine with mustophoran on subcutaneous xenografts of human melanoma Mel7. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):132—3. (In Russ.).Смирнова Г.Б., Борисова Ю.А., Калишьян М.С. и др. Сравнительное изучение нового нитрозопроизводного ормустина с мюстофораном на подкожных ксенографтах меланомы человека Mel7. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):132—3.Smirnova Z.S., Borisova L.M., Kiseleva M.P. et al. Antitumor efficacy of ormustine, a new drug class nitrosoalkylurea, against transplantable tumors of mice. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):133. (In Russ.).Смирнова З.С., Борисова Л.М., Кисе-лева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность ормустина, нового препарата класса алкилнитрозомоче-вин, в отношении перевиваемых опухолей мышей. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):133.Отчетные материалы Научного совета РАН по органической химии за 2015 год. М., 2016. Доступно по: http://zioc.ru/files/Dostigenija%202015%20-%20to%20print.pdf.Chaley V.A., Konyaeva O.I., Ermakova N.P. et al. Preclinical toxicity study of a new antineoplastic drug Ormustine in small laboratory animals. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(4):65—72. (In Russ.).Чалей В.А., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Доклиническое изучение токсичности нового противоопухолевого препарата Ормустин на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(4): 65-72. DOI: 10.17650/1726-9784-2015-14-4-65-72.Chaley V.A., Konyaeva O.I., Ermakova N.P. et al. Pre-clinical study of subchronic toxicity of Ormustine on rats. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(4):98—105. (In Russ.).Чалей В.А., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Предклиническое токсикологическое исследование Ормустина при применении у крыс в условиях субхронического эксперимента. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(4):98—105. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-4-98-105.Methodological instructions for studying the general toxic effects of antitumor drugs. In: Guideto experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Ed.: R.U. Khabriev, Мoscow: Medicine, 2005. P. 170—204. (In Russ.).Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. C. 170—204.Gus’kova T.A. Toxicology of medicines. 2nd edn. ed. Мoscow: MDV, 2008. 196 p. (In Russ.).Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. 2-е изд., доп. М.: МДВ, 2008. 196 с.