Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press115810.17650/1726-9784-2019-18-2-66-73ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИComparative pathomorphological research of hydroxycarbamide and hydreaСравнительное патоморфологическое исследование отечественного гидроксикарбамида и препарата сравнения гидреаMerkulovaI. B.МеркуловаИ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

Merkulovairina@rambler.ruAbramovaT. V.АбрамоваТ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

KonyaevаO. I.КоняеваО. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

https://orcid.org/0000-0003-4214-3475KulbachevskayaN. Yu.КульбачевскаяН. Ю.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

ErmakovaN. P.ЕрмаковаН. П.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

https://orcid.org/0000-0001-7867-2868ChaleyV. A.ЧалейВ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Sh., Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское ш., 24.

SemushkinaA. Yu.СемушкинаА. Ю.
Russian Federation

23 Acad. Skryabin St., Moscow 109472.

109472 Москва, ул. Акад. Скрябина, 23.

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia.ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России.K.I. Skryabin Moscow State Academy of Veterinary medicine and Biotechnology.ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии – МВА им. К. И. Скрябина».1506201918266731506201915062019https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1158

Introduction . In accordance with Russian Federal Program of import substitution of foreign medicines replacement for high-quality Russian drugs in Russia reproduced нydroxycarbamide (HC), which passed preclinical toxicological and pathomorphological testing in comparison with hydrea (HD), producted by Italy.

The aim . The aim of present study was the comparative evaluation of HC and HD effect on the internal organs of rats for the clearing up of their identity according to the morphological criterions.

Materials and methods. 70 non-inbred male rats, by 10 rats per group, were used. HC and HD were administered to rats oral daily for 5 days in the same total doses correspond with to the 2, 1 and 1 / 2 maximum tolerated dose. In the same regime control rats were oral administered with 1 % starch paste solution. Of animals were removed from the experience on days 3 and 30 after the end of the administration of the drugs. The macroscopic and histological examination of internal organs were perform by routine methods, including fixation of the material in 10 % formalin and staining of sections with hematoxylin and eosin. The histological preparations of the internal organs was analyzed in the light microscope at magnifications of 100, 400, 1000.

Results . HС, as well as HD, in total doses of 3000 and 1500 mg / kg at the 3 day after the end of the introduction caused different degrees of similar morphological changes in rat internal organs: moderate hypoplasia in the thymus, bone marrow and spleen, destructive and inflammatory changes in the stomach, duodenum and kidney. At the 30 day after the application of both drugs morphological changes in the thymus, the bone marrow and the spleen disappeared completely, residual morphological changes persisted in the duodenum and kidneys; in the testes of rats – moderate atrophic changes. HС, as well as HD in total dose 750 mg / kg did not cause changes in the internal organs of the rats.

Conclusion . Based on the results of macroscopic and histological examination the conclusion about of the identity of the influence of HC and HD on the internal organs of rats was made. 

Введение . В соответствии с российской федеральной программой по импортозамещению зарубежных лекарственных препаратов качественными российскими препаратами в России воспроизведен препарат гидроксикарбамид (ГК), который проходил в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н. Н. Блохина доклинические токсикологические и патоморфологические исследования в сравнении с препаратом гидреа (ГД) производства Италии.

Цель исследования – сравнительная патоморфологическая оценка влияния ГК и ГД на внутренние органы крыс для подтверждения их идентичности по морфологическим критериям.

Материалы и методы . В ходе исследования были использованы 70 неинбредных крыс-самцов, по 10 в группе. Ежедневно в течение 5 дней ГК и ГД вводили крысам перорально в одинаковых суммарных дозах, соответствующих 2, 1 и 1 / 2 максимально переносимой дозы. Контрольным крысам в том же режиме перорально вводили 1 % крахмальный клейстер. Животных выводили из опыта на 3-и и 30-е сутки после окончания введений препаратов. Проводили макроскопическое и гистологическое исследования внутренних органов по общепринятым методикам, включавшим фиксацию материала в 10 % формалине и окраску срезов гематоксилином и эозином. Гистологические препараты внутренних органов исследовали под световым микроскопом при увеличении 100, 400 и 1000.

Результаты. Препараты ГК и ГД в суммарных дозах 3000 и 1500 мг / кг на 3-и сутки после окончания введений вызывали во внутренних органах крыс сходные морфологические изменения разной степени: умеренную гипоплазию в тимусе, костном мозге и селезенке, деструктивные и воспалительные изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке и почках. На 30-е сутки после окончания применения ГК и ГД изменения в тимусе, костном мозге и селезенке полностью исчезали, в двенадцатиперстной кишке и почках сохранялись остаточные морфологические изменения, в семенниках крыс – умеренные атрофические изменения. Препараты ГК и ГД в суммарной дозе 750 мг / кг не оказали влияния на внутренние органы крыс.

Заключение . На основании полученных результатов макроскопического и гистологического исследований сделан вывод об аналогичном влиянии ГК и ГД на внутренние органы крыс. 

hydroxycarbamidehydrearatsinternal organsmorphological changesгидроксикарбамидгидреакрысывнутренние органыморфологические изменения1. Характеристика отдельных противоопухолевых препаратов. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой. 3-е изд., доп. и перераб. М.: Практическая медицина, 2011. С. 72–119. [Characteristics of individual anticancer drugs. In: Chemotherapy Guide for Tumor Diseases. 3rd edn., additional and revised. Ed.: N.I. Perevodchikova. Moscow: Prakticheskaya medicina, 2011. P. 72–119. (In Russ.)].Характеристика отдельных противоопухолевых препаратов. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой. 3-е изд., доп. и перераб. М.: Практическая медицина, 2011. С. 72–119. [Characteristics of individual anticancer drugs. In: Chemotherapy Guide for Tumor Diseases. 3rd edn., additional and revised. Ed.: N.I. Perevodchikova. Moscow: Prakticheskaya medicina, 2011. P. 72–119. (In Russ.)].2. Гидреa – официальная инструкция по применению. https//medi.ru/ instrukciya/gidrea_3182/ [Hydrea – the official instruction on the application. https//medi.ru/instrukciya/ gidrea_3182/ (In Russ.)].Гидреa – официальная инструкция по применению. https//medi.ru/ instrukciya/gidrea_3182/ [Hydrea – the official instruction on the application. https//medi.ru/instrukciya/ gidrea_3182/ (In Russ.)].3. Клинико-фармакологическая характеристика противоопухолевых средств. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой, 3-е изд., доп. и перераб. М.: Практическая медицина, 2011. С. 30–40. [Clinical and pharmacological characteristics of anti cancer drugs. In: Chemotherapy Guide for Tumor Diseases. 3rd edn., additional and revised. Ed.: N.I. Perevodchikova. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2011. P. 30–40. (In Russ.)].Клинико-фармакологическая характеристика противоопухолевых средств. В кн.: Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой, 3-е изд., доп. и перераб. М.: Практическая медицина, 2011. С. 30–40. [Clinical and pharmacological characteristics of anti cancer drugs. In: Chemotherapy Guide for Tumor Diseases. 3rd edn., additional and revised. Ed.: N.I. Perevodchikova. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2011. P. 30–40. (In Russ.)].4. Frederick S. Philips, Stephen S. Sternberg, Herbert S. Schwartz et al. Hydroxyurea. I. Acute cell death in proliferating tissues in rats. Cancer Res 1967;27(1):61–74.Frederick S. Philips, Stephen S. Sternberg, Herbert S. Schwartz et al. Hydroxyurea. I. Acute cell death in proliferating tissues in rats. Cancer Res 1967;27(1):61–74.5. Аsmaa M. Khamis, Samah S. Oda, Аsmaa F. Khafaga et al. Hematocytological Evaluation of HydroxyureaInduced Toxity in Male Rats. AJVS 2017;55(2):77–82. DOI: 10.5455/ajvs.267052.Аsmaa M. Khamis, Samah S. Oda, Аsmaa F. Khafaga et al. Hematocytological Evaluation of HydroxyureaInduced Toxity in Male Rats. AJVS 2017;55(2):77–82. DOI: 10.5455/ajvs.267052.6. Morton D., Reed L., Huang W. et al. Toxicity of Hydroxyurea in Rats and Dogs. Toxicol Pathol 2015;43(4):498–512. DOI: 10.1177/0192623314559103.Morton D., Reed L., Huang W. et al. Toxicity of Hydroxyurea in Rats and Dogs. Toxicol Pathol 2015;43(4):498–512. DOI: 10.1177/0192623314559103.7. Денисова М.Н., Пархоменко Д.В. Дженерики и их место в лекарственном обеспечении. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2012;2(8): 94–9. [Denisova M.N., Parhomenko D.V. Generics and their place in drug supply. Meditsinskiye tekhnologii. Otsenka i vybor = Medical Technology. Evaluation and Selection 2012;2(8):94–9. (In Russ.)].Денисова М.Н., Пархоменко Д.В. Дженерики и их место в лекарственном обеспечении. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2012;2(8): 94–9. [Denisova M.N., Parhomenko D.V. Generics and their place in drug supply. Meditsinskiye tekhnologii. Otsenka i vybor = Medical Technology. Evaluation and Selection 2012;2(8):94–9. (In Russ.)].8. Гуськова Т.А. Оценка безопасности применения генериков в странах СНГ: проблемы и перспективы. Биомедицина 2010;4:74–6. [Guskova T.A. Safety assessment of generic use in the CIS countries: problems and prospects. Biomeditsina = Biomedicine 2010;4:74–6. (In Russ.)].Гуськова Т.А. Оценка безопасности применения генериков в странах СНГ: проблемы и перспективы. Биомедицина 2010;4:74–6. [Guskova T.A. Safety assessment of generic use in the CIS countries: problems and prospects. Biomeditsina = Biomedicine 2010;4:74–6. (In Russ.)].9. Бухман В.М., Ермакова Н.П., Коняева О.И. и др. Эквитоксичность Цисплатина–РОНЦ® и Цисплатина– Тева при однократном введении мышам и крысам. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(3):65–9. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-365-69. [Bukhman V.M., Ermakova N.P., Konyaeva O.I. et al. The equitoxicity of Cisplatin-RONC® and Cisplatin-Teva at a single injection to mice and rats. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(3):65–9. (In Russ.)].Бухман В.М., Ермакова Н.П., Коняева О.И. и др. Эквитоксичность Цисплатина–РОНЦ® и Цисплатина– Тева при однократном введении мышам и крысам. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(3):65–9. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-365-69. [Bukhman V.M., Ermakova N.P., Konyaeva O.I. et al. The equitoxicity of Cisplatin-RONC® and Cisplatin-Teva at a single injection to mice and rats. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(3):65–9. (In Russ.)].10. Абрамова Т.В., Меркулова И.Б., Кульбачевская Н.Ю. и др. Сравнительное патоморфологическое исследование внутренних органов крыс при доклиническом изучении воспроизведенного винкристина-РОНЦ и винкристина фирмы Teva. Российский био терапевтический журнал 2018;17(1):76–82. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-176-82. [Аbramova Т.V., Меrkulova I.B., Кulbachevskaya N.Yu. et al. The comparative pathomorphological research of the internal organs of rats on the preclinical study of vincristine-RONC and vincristine-TEVA. Rossiysky bioterapevtichesky zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(1):76–82. (In Russ.)].Абрамова Т.В., Меркулова И.Б., Кульбачевская Н.Ю. и др. Сравнительное патоморфологическое исследование внутренних органов крыс при доклиническом изучении воспроизведенного винкристина-РОНЦ и винкристина фирмы Teva. Российский био терапевтический журнал 2018;17(1):76–82. DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-176-82. [Аbramova Т.V., Меrkulova I.B., Кulbachevskaya N.Yu. et al. The comparative pathomorphological research of the internal organs of rats on the preclinical study of vincristine-RONC and vincristine-TEVA. Rossiysky bioterapevtichesky zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(1):76–82. (In Russ.)].11. Меркулова И.Б., Абрамова Т.В., Кульбачевская Н.Ю. и др. Сравнительное патоморфологическое исследование внутренних органов крыс при 3-кратном внутривенном применении отечественного воспроизведенного оксалиплатина и оксалиплатина фирмы Тева. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):111. [Меrkulova I.B., Аbramova Т.V., Кulbachevskaya N.Yu. et al. The comparative pathological study of the internal organs of rats with 3 times intravenous administration of domestic reproduced oxaliplatin and oxaliplatin of the Teva company. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2014;13(1):111. (In Russ.)].Меркулова И.Б., Абрамова Т.В., Кульбачевская Н.Ю. и др. Сравнительное патоморфологическое исследование внутренних органов крыс при 3-кратном внутривенном применении отечественного воспроизведенного оксалиплатина и оксалиплатина фирмы Тева. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):111. [Меrkulova I.B., Аbramova Т.V., Кulbachevskaya N.Yu. et al. The comparative pathological study of the internal organs of rats with 3 times intravenous administration of domestic reproduced oxaliplatin and oxaliplatin of the Teva company. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2014;13(1):111. (In Russ.)].12. Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Сравнительное токсикологическое изучение отечественного воспроизведенного винкристина и винкристина фирмы Теva. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):56. [Кulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I., Ermakova N.P. et al. the comparative тoxicological study of domestic reproduced vincristine and vincristine of the Teva company. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2016;15(1):56. (In Russ.)].Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Сравнительное токсикологическое изучение отечественного воспроизведенного винкристина и винкристина фирмы Теva. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):56. [Кulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I., Ermakova N.P. et al. the comparative тoxicological study of domestic reproduced vincristine and vincristine of the Teva company. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2016;15(1):56. (In Russ.)].13. Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Сравнительное токсикологическое изучение отечественного воспроизведенного оксалиплатина и оксалиплатина фирмы Тевa. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):102. [Кulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I., Ermakova N.P. et al. The comparative тoxicological study of domestic reproduced oxalyplatine and oxaliplatine of the Teva company. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2014;13(1):102. (In Russ.)].Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Сравнительное токсикологическое изучение отечественного воспроизведенного оксалиплатина и оксалиплатина фирмы Тевa. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):102. [Кulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I., Ermakova N.P. et al. The comparative тoxicological study of domestic reproduced oxalyplatine and oxaliplatine of the Teva company. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2014;13(1):102. (In Russ.)].14. Меркулова И.Б, Абрамова Т.В., Коняева О.И. и др. Сравнительное патомор фологическое изучение воспроизведенного метотрексата и метотрексата-Эбеве. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):105. [Меrkulova I.B., Аbramova Т.V., Кulbachevskaya N.Yu. et al. The comparative pathomorphological study the reproduced metotrexate and metotrexate-Ebeve. Rossiysky bioterapevtichesky zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):105. (In Russ.)].Меркулова И.Б, Абрамова Т.В., Коняева О.И. и др. Сравнительное патомор фологическое изучение воспроизведенного метотрексата и метотрексата-Эбеве. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):105. [Меrkulova I.B., Аbramova Т.V., Кulbachevskaya N.Yu. et al. The comparative pathomorphological study the reproduced metotrexate and metotrexate-Ebeve. Rossiysky bioterapevtichesky zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):105. (In Russ.)].15. Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю, Ермакова Н.П. и др. Сравнительное токсикологическое изучение отечественного воспроизведенного метотрексата и метотрексата фирмы Эбеве. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):94. [Konyaeva O.I., Кulbachevskaya N.Yu., Ermakova N.P. et al. the comparative тoxicological study of domestic reproduced metotrexate and metotrexate of the Ebeve company. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):94. (In Russ.)].Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю, Ермакова Н.П. и др. Сравнительное токсикологическое изучение отечественного воспроизведенного метотрексата и метотрексата фирмы Эбеве. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):94. [Konyaeva O.I., Кulbachevskaya N.Yu., Ermakova N.P. et al. the comparative тoxicological study of domestic reproduced metotrexate and metotrexate of the Ebeve company. Rossiysky bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):94. (In Russ.)].16. Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю., Чалей В.А. и др. Эквитоксичность отечественного гидроксикарбамида и препарата сравнения гидреа на крысах. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(1):80–6. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-180-86. [Konyaeva O.I., Кulbachevskaya N.Yu., Chaley V.A. et al. The equitoxicity of the domestic hydroxycarbamide and the reference drug hydrea on rats. Rossiysky bioterapevtichesky zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(1):80–6. (In Russ.)].Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю., Чалей В.А. и др. Эквитоксичность отечественного гидроксикарбамида и препарата сравнения гидреа на крысах. Российский биотерапевтический журнал 2019;18(1):80–6. DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-180-86. [Konyaeva O.I., Кulbachevskaya N.Yu., Chaley V.A. et al. The equitoxicity of the domestic hydroxycarbamide and the reference drug hydrea on rats. Rossiysky bioterapevtichesky zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2019;18(1):80–6. (In Russ.)].17. Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., доп. и перераб. М.: Медицина, 2005. С. 170–204. [Methodological instructions for studying the general toxic effects of antitumor drugs. In: Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. 2th edn., revised and additional edition. Ed.: R.U. Khabriev. Мoscow: Meditsina, 2005. P. 170–204 (In Russ.)].Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., доп. и перераб. М.: Медицина, 2005. С. 170–204. [Methodological instructions for studying the general toxic effects of antitumor drugs. In: Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. 2th edn., revised and additional edition. Ed.: R.U. Khabriev. Мoscow: Meditsina, 2005. P. 170–204 (In Russ.)].18. Миронов А.Н., Бутанян Н.Д. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1. М.: Гриф и К, 2012. [Mironov A.N., Butanyan N.D. et al. A guide to preclinical drug research. Moscow: Grif i K, 2012. (In Russ.)].Миронов А.Н., Бутанян Н.Д. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч.1. М.: Гриф и К, 2012. [Mironov A.N., Butanyan N.D. et al. A guide to preclinical drug research. Moscow: Grif i K, 2012. (In Russ.)].19. Березовская И.В., Гуськова Т.А., Дурнев А.Д. Методические рекомендации по изучению безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов. Биомедицина 2011;3:78– 80. [Berezovskaya I.V., Gus’kova T.A., Durnev A.D. The methodical recommendations for study of safety reproduced medicinal preparations. Biomedicine 2011;3:78–80 (In Russ.)].Березовская И.В., Гуськова Т.А., Дурнев А.Д. Методические рекомендации по изучению безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов. Биомедицина 2011;3:78– 80. [Berezovskaya I.V., Gus’kova T.A., Durnev A.D. The methodical recommendations for study of safety reproduced medicinal preparations. Biomedicine 2011;3:78–80 (In Russ.)].