Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press113210.17650/1726-9784-2018-17-4-98-105ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИPre-clinical study of subchronic toxicity of ormustine on ratsПредклиническое токсикологическое исследование ормустина при применении у крыс в условиях субхронического экспериментаhttps://orcid.org/0000-0001-7867-2868ChaleyV. A.ЧалейВ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Вера Андреевна Чалей 

v.chaley@list.ruKonyaevaO. I.КоняеваО. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

ErmakovaN. P.ЕрмаковаН. П.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

MerkulovaI. B.МеркуловаИ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

AbramovaТ. V.АбрамоваТ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-7062-798XBukhmanV. M.БухманВ. М.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0003-4214-3475KulbachevskayaN. Yu.КульбачевскаяН. Ю.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России111220181749810511012019110120192018https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1132

Introduction. In N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russia were made preclinical tox icological studies the lyophilized dosage form of ormustine (Ormustine), a new antitumor drug from the class of nitrosoureas. The paper presents some results of study the subchronic toxicity of Ormustine on rats.

Objective. The objective of present study was to investigate the subchronic toxicity of Ormustine on rats with a daily 3 times intravenous administration.

Materials and methods. The study was performed on 40 outbred male rats. Ormustine was administered intravenously daily 3 times in total doses of 300, 200 and 100 mg/kg. The observation period was 45 days. During the observation period, the necessary clinical and laboratory tests were performed. To study the damaging effect of Ormustine to organs and tissues, a pathomorphological examination was carried out at the 3rd and 45th day of observation.

Results. It has been established that Ormustine has hemato-, nephro-, cardio- and gastrointestinal toxicity when administered repeat edly to rats in the three doses studied. The depth and extent of damage, as well as their reversibility, depend on the magnitude of the applied dose of Ormustine.

Conclusion. On the basis of the data obtained, the levels of toxic doses of Ormustin have been determined, namely: a total dose of 300 mg/kg is characterized as a high toxic dose; total doses of 200 and 100 mg/kg are characterized as low toxic doses. This results allows Ormustin to be recommended for next study.

Введение. В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России проведены доклинические токсикологические исследования лиофилизированной лекарственной формы ормустина (Ормустин) – нового противоопухолевого препарата из класса нитрозоалкилмочевин. В работе представлены результаты изучения субхронической токсичности Ормустина на крысах.

Цель исследования – изучение субхронической токсичности Ормустина на крысах при ежедневном 3-кратном внутривенном введении.

Материалы и методы. Исследование проведено на 40 неинбредных крысах-самцах. Ормустин вводили внутривенно ежедневно 3-кратно в суммарных дозах 300, 200 и 100 мг/кг. Срок наблюдения – 45 сут. На протяжении всего срока наблюдения проводили необходимые клинико-лабораторные исследования. Для изучения повреждающего действия Ормустина на органы и ткани проводили патоморфологическое исследование на 3-и и 45-е сутки наблюдения.

Результаты. Установлено, что Ормустин при многократном применении у крыс в 3 исследованных дозах обладает гемато-, нефро-, кардио- и гастроинтестинальной токсичностью. Глубина и степень повреждений, а также их обратимость зависят от величины примененной дозы Ормустина.

Выводы. На основании полученных данных определены уровни токсических доз Ормустина, а именно: суммарная доза 300 мг/кг охарактеризована как высокая токсическая доза, суммарные дозы 200 и 100 мг/кг – как низкие токсические дозы. Это позволило рекомендовать Ормустин для дальнейшего исследованияOrmustinederivative of nitrosoalkylureapreclinical studytoxicityratsОрмустинпроизводные нитрозоалкилмочевиныдоклиническое исследованиетоксичностькрысы1. Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. М.: Практическая медицина, 2014. С. 46–57. [Korman D.B. Targets and mechanisms of action of anticancer drugs. M.: Practical medicine, 2014. Pp. 46–57. (In Russ.)].Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. М.: Практическая медицина, 2014. С. 46–57. [Korman D.B. Targets and mechanisms of action of anticancer drugs. M.: Practical medicine, 2014. Pp. 46–57. (In Russ.)].2. Краснов В.П., Левит Г.Л., Барышникова М.А. и др. Нитрозомочевины на основе аминокислот. Оригинальный противоопухолевый препарат Лизомустин. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):46. [Krasnov V.P., Levit G.L., Baryshnikova M.A. et al. Nitrosourea on the basis of amino acids. Original anticancer drug Lisomustin. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2013;12(2):46. (In Russ.)].Краснов В.П., Левит Г.Л., Барышникова М.А. и др. Нитрозомочевины на основе аминокислот. Оригинальный противоопухолевый препарат Лизомустин. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):46. [Krasnov V.P., Levit G.L., Baryshnikova M.A. et al. Nitrosourea on the basis of amino acids. Original anticancer drug Lisomustin. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2013;12(2):46. (In Russ.)].3. Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. Противоопухолевые препараты, производные нитрозоалкилмочевины, применяемые для лечения новообразований различного генеза. Биофармацевтический журнал 2014;6(5):38–51. [Lantsova A.V., Sanarova E.V., Oborotova N.A. Antineoplastic preparations derivative of nitrosoalkylurea for treatment of cancer neoplastic of different genesis. Biofarmatsevticheskiy zhurnal = Biopharmaceutical journal 2014;6(5):38–51. (In Russ.)].Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. Противоопухолевые препараты, производные нитрозоалкилмочевины, применяемые для лечения новообразований различного генеза. Биофармацевтический журнал 2014;6(5):38–51. [Lantsova A.V., Sanarova E.V., Oborotova N.A. Antineoplastic preparations derivative of nitrosoalkylurea for treatment of cancer neoplastic of different genesis. Biofarmatsevticheskiy zhurnal = Biopharmaceutical journal 2014;6(5):38–51. (In Russ.)].4. Левит Г.Л. Аминокислоты в региои стереонаправленном синтезе физиологически активных соединений. Автореф. дис. … докт. хим. наук. Екатеринбург, 2009. [Levit G.L. Amino acids in a regio- and stereoselective synthesis of physiologically active compounds. Abstract dis…. doc. chem. sciences. Ekaterinburg, 2009. (In Russ.)].Левит Г.Л. Аминокислоты в региои стереонаправленном синтезе физиологически активных соединений. Автореф. дис. … докт. хим. наук. Екатеринбург, 2009. [Levit G.L. Amino acids in a regio- and stereoselective synthesis of physiologically active compounds. Abstract dis…. doc. chem. sciences. Ekaterinburg, 2009. (In Russ.)].5. Manig F., Kuhne K., von Neubeck C. et al. The why and how of amino acid analytics in cancer diagnostics and therapy. Journal of Biotechnology 2017;242:30–54. PMID: 27932276. DOI: 10.1016/j.jbiotec.2016.12.001.Manig F., Kuhne K., von Neubeck C. et al. The why and how of amino acid analytics in cancer diagnostics and therapy. Journal of Biotechnology 2017;242:30–54. PMID: 27932276. DOI: 10.1016/j.jbiotec.2016.12.001.6. Краснов В.П., Левит Г.Л., Матвеева Т.В. и др. Патент РФ № 2503657, 2012. Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил) карбамоил] -L-орнитин. [Krasnov V.P., Levit G.L., Matveeva T.V. et al. Patent of the Russian Federation No. 2503657, 2012. Nδ-nitroso-Nδ- [(2-chloroethyl)-carbamoyl]-L- ornithine. (In Russ.)].Краснов В.П., Левит Г.Л., Матвеева Т.В. и др. Патент РФ № 2503657, 2012. Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил) карбамоил] -L-орнитин. [Krasnov V.P., Levit G.L., Matveeva T.V. et al. Patent of the Russian Federation No. 2503657, 2012. Nδ-nitroso-Nδ- [(2-chloroethyl)-carbamoyl]-L- ornithine. (In Russ.)].7. Бунятян Н.Д., Николаева Л.Л., Олефир Ю.В. и др. Валидация методики количественного определения ормустина в лиофилизированной лекарственной форме. Химико-фармацевтический журнал 2017;51(11):53–6. [Bunyatyan N.D., Nikolaeva L.L., Olefir Yu.V. et al. Validation of methods of quantitative determination of ormustine in a lyophilized dosage form. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Chemical-pharmaceutical journal 2017;51(11):53–6. (In Russ.)].Бунятян Н.Д., Николаева Л.Л., Олефир Ю.В. и др. Валидация методики количественного определения ормустина в лиофилизированной лекарственной форме. Химико-фармацевтический журнал 2017;51(11):53–6. [Bunyatyan N.D., Nikolaeva L.L., Olefir Yu.V. et al. Validation of methods of quantitative determination of ormustine in a lyophilized dosage form. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal = Chemical-pharmaceutical journal 2017;51(11):53–6. (In Russ.)].8. Николаева Л.Л., Ланцова А.В., Санарова Е.В. и др. Парентеральная лекарственная форма нового соединения из класса алкилнитрозомочевины. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):113. [Nikolaeva L.L., Lantsova A.V., Sanarova E.V. et al. The parenteral dosage form new connection of class nitrosoalkylurea. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(1):113. (In Russ.)].Николаева Л.Л., Ланцова А.В., Санарова Е.В. и др. Парентеральная лекарственная форма нового соединения из класса алкилнитрозомочевины. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):113. [Nikolaeva L.L., Lantsova A.V., Sanarova E.V. et al. The parenteral dosage form new connection of class nitrosoalkylurea. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(1):113. (In Russ.)].9. Nikolaeva, L., Oborotova, N., Bunyatyan, N. et al. The development of a parenteral pharmaceutical formulation of a new class of compounds of nitrosourea. Pharmaceuticals 2016;9(4):68. PMID: 27318283. DOI: 10.3390/ph9040068.Nikolaeva, L., Oborotova, N., Bunyatyan, N. et al. The development of a parenteral pharmaceutical formulation of a new class of compounds of nitrosourea. Pharmaceuticals 2016;9(4):68. PMID: 27318283. DOI: 10.3390/ph9040068.10. Барышникова М.А., Альбассит Б., Сапрыкина Н.С. и др. Противоопухолевая активность нового соединения из класса нитрозоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):8. [Baryshnikova M.A., Albassit B., Saprykina N.S. et al. Anticancer activity of new compounds from the class of nitrosoalkylurea. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2013;12(2):8. (In Russ.)].Барышникова М.А., Альбассит Б., Сапрыкина Н.С. и др. Противоопухолевая активность нового соединения из класса нитрозоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал 2013;12(2):8. [Baryshnikova M.A., Albassit B., Saprykina N.S. et al. Anticancer activity of new compounds from the class of nitrosoalkylurea. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2013;12(2):8. (In Russ.)].11. Сапрыкина Н.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая активность ормустина на перевиваемых солидных опухолях мышей. Часть I. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(4):55–60. [Saprykina N.S., Borisova L.M., Kiseleva M.P. et al. Antitumor activity of ormustine in transplantable solid tumors of mice. Part I. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2017;16(4):55–60. (In Russ.)].Сапрыкина Н.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая активность ормустина на перевиваемых солидных опухолях мышей. Часть I. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(4):55–60. [Saprykina N.S., Borisova L.M., Kiseleva M.P. et al. Antitumor activity of ormustine in transplantable solid tumors of mice. Part I. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2017;16(4):55–60. (In Russ.)].12. Смирнова Г.Б., Борисова Ю.А., Калишьян М.С. и др. Сравнительное изучение нового нитрозопроизводного ормустина с мюстофораном на подкожных ксенографтах меланомы человека Mel7. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):132–3. [Smirnova G.B., Borisova Yu.A., Kalishyan M.S. et al. Comparative study of a new nitrosated derivatives ormustine with mustophoran on subcutaneous xenografts of human melanoma Mel7. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(1):132–3. (In Russ.)].Смирнова Г.Б., Борисова Ю.А., Калишьян М.С. и др. Сравнительное изучение нового нитрозопроизводного ормустина с мюстофораном на подкожных ксенографтах меланомы человека Mel7. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):132–3. [Smirnova G.B., Borisova Yu.A., Kalishyan M.S. et al. Comparative study of a new nitrosated derivatives ormustine with mustophoran on subcutaneous xenografts of human melanoma Mel7. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(1):132–3. (In Russ.)].13. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность ормустина, нового препарата класса алкилнитрозомочевин, в отношении перевиваемых опухолей мышей. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):133. [Smirnova Z.S., Borisova L.M., Kiseleva M.P. et al. Antitumor efficacy of ormustine, a new drug class nitrosoalkylurea, against transplantable tumors of mice. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(1):133. (In Russ.)].Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность ормустина, нового препарата класса алкилнитрозомочевин, в отношении перевиваемых опухолей мышей. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):133. [Smirnova Z.S., Borisova L.M., Kiseleva M.P. et al. Antitumor efficacy of ormustine, a new drug class nitrosoalkylurea, against transplantable tumors of mice. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(1):133. (In Russ.)].14. Чалей В.А., Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю. и др. Изучение «острой» токсичности Ормустина на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):143–4. [Chaley V.A., Konyaeva O.I., Kulbachevskaya N.Yu. et al. The study of the acute toxicity of Ormustine in small laboratory animals. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(1):143–4. (In Russ.)].Чалей В.А., Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю. и др. Изучение «острой» токсичности Ормустина на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):143–4. [Chaley V.A., Konyaeva O.I., Kulbachevskaya N.Yu. et al. The study of the acute toxicity of Ormustine in small laboratory animals. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(1):143–4. (In Russ.)].15. Чалей В.А., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Доклиническое изучение токсичности нового противоопухолевого препарата Ормустин на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(4):65–72. [Chaley V.A., Konyaeva, O. I., Ermakova N.P. et al. Preclinical toxicity study of a new antineoplastic drug Ormustine in small laboratory animals. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(4):65–72. (In Russ.)].Чалей В.А., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Доклиническое изучение токсичности нового противоопухолевого препарата Ормустин на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(4):65–72. [Chaley V.A., Konyaeva, O. I., Ermakova N.P. et al. Preclinical toxicity study of a new antineoplastic drug Ormustine in small laboratory animals. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2015;14(4):65–72. (In Russ.)].16. Ермакова Н.П., Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю. и др. Изучение аллергизирующих свойств Ормустина на морских свинках. Оценка анафилактогенной активности. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):37–8. [Ermakova N.P., Konyaeva O.I., Kulbachevskaya N.Yu. Study of allergic properties of Ormustine on Guinea pigs. Assessment of anaphylactic activity. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. = Russian biotherapeutic journal 2016;15(1):37–8 (In Russ.)].Ермакова Н.П., Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю. и др. Изучение аллергизирующих свойств Ормустина на морских свинках. Оценка анафилактогенной активности. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):37–8. [Ermakova N.P., Konyaeva O.I., Kulbachevskaya N.Yu. Study of allergic properties of Ormustine on Guinea pigs. Assessment of anaphylactic activity. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. = Russian biotherapeutic journal 2016;15(1):37–8 (In Russ.)].17. Меркулова И.Б., Абрамова Т.В., Коняева О.И. и др. Патоморфологическое исследование внутренних органов крыс и собак при изучении субхронической токсичности лиофилизированной лекарственной формы ормустина. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):64–5. [Merkulova I.B., Abramova T.V., Konyaeva O.I. et al. Pathomorphological examination of internal organs of rats and dogs in the subchronic toxicity study of lyophilized dosage form of ormustine. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2016;15(1):64–5. (In Russ.)].Меркулова И.Б., Абрамова Т.В., Коняева О.И. и др. Патоморфологическое исследование внутренних органов крыс и собак при изучении субхронической токсичности лиофилизированной лекарственной формы ормустина. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):64–5. [Merkulova I.B., Abramova T.V., Konyaeva O.I. et al. Pathomorphological examination of internal organs of rats and dogs in the subchronic toxicity study of lyophilized dosage form of ormustine. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2016;15(1):64–5. (In Russ.)].18. Чалей В.А., Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю. и др. Доклиническое токсикологическое изучение лиофилизированной лекарственной формы Ормустина. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):115–6. [Chaley V.A., Konyaeva O.I., Kulbachevskaya N.Yu. et al. Pre-clinical toxicological study of a lyophilized dosage form of ormustine. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2016;15(1):115–6. (In Russ.)].Чалей В.А., Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю. и др. Доклиническое токсикологическое изучение лиофилизированной лекарственной формы Ормустина. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):115–6. [Chaley V.A., Konyaeva O.I., Kulbachevskaya N.Yu. et al. Pre-clinical toxicological study of a lyophilized dosage form of ormustine. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian biotherapeutic journal 2016;15(1):115–6. (In Russ.)].19. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986:123.Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986:123.20. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002:1–53. [Bolshakov O.P., Neznanov N.G., Babakhanyan R.V. Didactic and Ethical Aspects of Research on Biomodels and Laboratory Animals. Good clinical practice 2002:1–53. (In Russ.)].Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002:1–53. [Bolshakov O.P., Neznanov N.G., Babakhanyan R.V. Didactic and Ethical Aspects of Research on Biomodels and Laboratory Animals. Good clinical practice 2002:1–53. (In Russ.)].21. Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному(доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. С. 170–204. [Methodological instructions for studying the general toxic effects of antitumor drugs. In: Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Еd. by R.U. Khabriev. 2th ed., revised and additional edition. М.: Medicine, 2005. Pp. 170–204. (In Russ.)].Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному(доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. С. 170–204. [Methodological instructions for studying the general toxic effects of antitumor drugs. In: Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Еd. by R.U. Khabriev. 2th ed., revised and additional edition. М.: Medicine, 2005. Pp. 170–204. (In Russ.)].22. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012. С. 13–24. [A guide to preclinical drug research. Еd. by A.N. Mironov. M: Grif and Co, 2012. Pp. 13–24. (In Russ.)].Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012. С. 13–24. [A guide to preclinical drug research. Еd. by A.N. Mironov. M: Grif and Co, 2012. Pp. 13–24. (In Russ.)].23. Принципы надлежащей лабораторной практики. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ 53434–2009). М.: Стандартинформ, 2010. [Principles of Good Laboratory Practice. National Standard of the Russian Federation(GOST 53434–2009). Moscow: Standartinform, 2010. (In Russ.)].Принципы надлежащей лабораторной практики. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ 53434–2009). М.: Стандартинформ, 2010. [Principles of Good Laboratory Practice. National Standard of the Russian Federation(GOST 53434–2009). Moscow: Standartinform, 2010. (In Russ.)].24. Об утверждении Правил лабораторной практики. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 199н. [On approval of the Rules of Laboratory Practice. Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation from 01 April 2016 No. 199n. (In Russ.)].Об утверждении Правил лабораторной практики. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 199н. [On approval of the Rules of Laboratory Practice. Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation from 01 April 2016 No. 199n. (In Russ.)].25. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств 2-е изд., доп. М., 2008. 196 с. [Gus’kova T.A. Toxicology of medicines(second edition supplemented). Мoscow, 2008. 196 р. (In Russ.)].Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств 2-е изд., доп. М., 2008. 196 с. [Gus’kova T.A. Toxicology of medicines(second edition supplemented). Мoscow, 2008. 196 р. (In Russ.)].