Introduction. Antibiotics of aureolic acid group are highly effective anticancer drugs. New data about their mode of action caused the need for creation of analogs with improved pharmacological properties. The methods of selective chemical modification of aureolic acid antibiotic olivomycin A were developed at the Gause Institute of New Antibiotics. Some semisynthetic derivatives have been prepared. The most active compound – N, N-dimethylaminoethylamide 1’-des-(2,3-dihydroxybutteroil)-1’-carboxy-olivomycin A (olivamide) – was selected for advanced preclinical testing.
Objective. The aim of the study was to investigate the toxicological safety of olivamide drug formulation in chronic experiment on rabbits.
Materials and methods. The study was performed in male and female “Soviet chinchilla” rabbits. Drug formulation was administrated intravenously at the total doses of maximum tolerated dose and 50 % lethal dose (15 × 0.02 mg/kg or 15 × 0.04 mg/kg with 24-h inter val). During the experiment body weight, hematological parameters, blood biochemical parameters, electrocardiography and urinalysis were performed. Animals were sacrificed 1 and 30 days post treatment. The internal organs were subjected to histological evaluation.
Results. It has been shown that the treatment with total dose of olivamide maximum tolerated dose produces an increase of aspartate aminotransferase, urea and creatinine level in serum. Urinalysis revealed the elevation of protein, urobilinogen and urine specific grav ity. Administration of high dose of olivamide in addition to the above-mentioned laboratory parameter caused the raising of alkaline phosphatase and total bilirubin level in serum. Microscopic pathology observation showed structure abnormalities of varying severity in liver and kidneys.
Conclusion. Olivamide drug formulation displayed dose-dependent toxic properties. Multiple administration of low dose of the drug produces transient toxic effects completely reversible within 30 days.Введение. Антибиотики группы ауреоловой кислоты – высокоактивные противоопухолевые препараты. Новые данные о механизме их действия обусловили необходимость создания аналогов с улучшенными фармакологическими свойствами. В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» были разработаны методы селективной химической модификации антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина А, получен ряд полу-синтетических производных. Наиболее активное соединение – N, N-диметиламиноэтиламид 1’-дез-(2,3-дигидроксибутироил)-1’-карбокси-оливомицина А (оливамид) – было отобрано для углубленного доклинического изучения.
Цель исследования – доклиническое изучение токсикологической безопасности лекарственной формы препарата оливамид в хроническом эксперименте на кроликах.
Материалы и методы. Исследование проведено на кроликах «Советская шиншилла». Препарат в лекарственной форме вводили внутривенно ежедневно в течение 15 дней в дозах, суммарно составляющих максимально переносимую и дозу, вызывающую гибель 50 % животных (ЛД50) – (разовые дозы 0,02 и 0,04 мг/кг соответственно). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, снимали электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса животных подвергали эвтаназии. Проводили патоморфологическое исследование внутренних органов.
Результаты. Показано, что введение оливамида в дозе, суммарно составляющей максимально переносимую дозу, приводит к повышению активности аспартатаминотрансферазы, увеличению содержания мочевины и креатинина. При анализе мочи было отмечено появление белка, уробилиногена и увеличение удельного веса. При применении оливамида в дозе, суммарно составляющей ЛД50, помимо отмеченных выше показателей, было выявлено повышение активности щелочной фосфатазы и уровня общего билирубина. При патоморфологическом исследовании были найдены повреждения структуры печени и почек, интенсивность которых зависела от дозы препарата.
Заключение. Выявленные токсические свойства оливамида зависят от величины примененной дозы. При курсовом применении препарата в дозе, суммарно составляющей максимально переносимую дозу, они практически полностью обратимы в течение 30 дней.