Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press110510.17650/1726-9784-2018-17-3-81-88ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИExperimental evaluation of toxic properties of LCTA-2034 by the oral routeof administrationЭкспериментальная оценка токсических свойств ЛХТА-2034 при пероральном примененииTreschalinM. I.ТрещалинМ. И.
Russian Federation

Михаил Иванович Трещалин

119021Москва, ул. Большая Пироговская, 11, стр. 1

funky@beatween.ruTreschalinI. D.ТрещалинИ. Д.
Russian Federation

Bldg. 1, 11 Bol’shaya Pirogovskaya St., Moscow 119021

119021Москва, ул. Большая Пироговская, 11, стр. 1

GolibrodoV. A.ГолибродоВ. А.
Russian Federation

Bldg. 1, 11 Bol’shaya Pirogovskaya St., Moscow 119021

119021Москва, ул. Большая Пироговская, 11, стр. 1

ShchekotikhinA. E.ГолибродоА. Е.
Russian Federation

Bldg. 1, 11 Bol’shaya Pirogovskaya St., Moscow 119021

119021Москва, ул. Большая Пироговская, 11, стр. 1

PereverzevaE. R.ПереверзеваЭ. Р.
Russian Federation

Bldg. 1, 11 Bol’shaya Pirogovskaya St., Moscow 119021

119021Москва, ул. Большая Пироговская, 11, стр. 1

Gause Institute of New AntibioticsФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе»2511201817381882511201825112018https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1105

Introduction.New antitumor multitarget drug LCTA-2034, obtained in Gause Institute of New Antibiotics, has demonstrated high activity against prognostically significant transplantable mice tumors by the oral application.

Objective.To investigate the toxicological properties of LCTA-2034 by the oral route of administration on rats.

Materials and methods.Toxicological study of LCTA-2034 was performed on 30 male Wistar rats. Drug substance dissolved in potable water. 2 % solution was administrated per os at the 1 and 5 therapeutic dose (15 × 20 mg/kg or 15 × 100 mg/kg with 24-h interval). During the study dynamics of body weight, hematological parameters, blood biochemical parameters, electrocardiography and urinalysis were performed for all animals. Five animals in each group were sacrificed 1 and 30 days post treatment. The internal organs were subjected to histological evaluation.

Results.The results of the study demonstrate that the treatment with low dose of LCTA-2034 does not produce any changes in majority of examined clinical-laboratory parameters with the exception of urinalysis revealed hematuria on day 1 post treatment. Microscopic pathology observation showed structure abnormalities of varying severity in liver, kidneys, heart, stomach, jejunum, ileum, spleen and thymus. Administration of high dose of LCTA-2034 caused mortality of 2 rats in group. The rest of the rats were observed a body weight lag, decrease of total leukocyte and erythrocyte count, hemoglobin and hematocrit level, relative weight of the thymus. Erythrocytes and nitrates were found in urine both on day 1 and on day 30 post treatment. In groups treated with high dose of the drug in addition to the listed above organs damage of the structure of lymph nodes, pancreas, ileum and brain was detected. Conclusion. Revealed toxic properties of LCTA-2034 depended on dose. Multiple administration of 1 therapeutic dose of the drug produces transient toxic effects completely reversible within 30 days.

 

Введение. В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» создан новыйпротивоопухолевый мультитаргетный препарат ЛХТА-2034, который при пероральном применении проявляет высокую активность в отношении прогностически значимых перевиваемых опухолей мышей.

Цель исследования – изучение токсичности ЛХТА-2034 в хроническом эксперименте на крысах при пероральном применении.

Материалы и методы. В исследовании использовано 30 крыс-самцов линии Wistar. Субстанцию препарата растворялив питьевой воде и в 2 %-ной концентрации вводили в желудок ежедневно в течение 2 нед в разовых дозах, составляющих 1и 5 терапевтических (20 и 100 мг/кг соответственно). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клиническийи биохимический анализ крови, анализ мочи, выполняли электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса по 5 животных из каждой группы подвергали эвтаназии. Проводили патоморфологическое исследование внутренних органов.

Результаты. Показано, что введение ЛХТА-2034 в разовой дозе, эквивалентной 1 терапевтической, не оказывает влияния на большинство изученных клинико-лабораторных показателей. Только при анализе мочи на 1-е сутки после курса была отмечена гематурия. При микроскопическом исследовании выявлены изменения разной степени выраженности в печени, почках, сердце, желудке, тощей и подвздошной кишке, селезенке и тимусе. Применение ЛХТА-2034 в высокой дозе вызвало гибель 2 животных из 10.У остальных крыс отмечены задержка прироста массы тела, снижение общего количества лейкоцитов и эритроцитов, уровня гемоглобина и величины гематокрита, уменьшение массы тимуса. В моче были найдены эритроциты и нитраты. Гематурия и нитратурия сохранялись в течение 1 мес. У животных, получавших высокую дозу препарата, помимо перечисленных органов повреждающему действию препарата подвергались лимфоузлы, поджелудочная железа, толстая кишка и мозг.

Заключение. Выявленные токсические свойства ЛХТА-2034 зависят от величины примененной дозы. При курсовом применении препарата в дозе, эквивалентной 1 терапевтической, они полностью обратимы в течение 30 дней.

LCTA-2034anthrafurananthracendionechronic toxicityratsЛХТА-2034антрафуранантрацендионхроническаятоксичностькрысыGoodman and Gilman’s clinical pharmacology. Vol. 3.Ed. A.G. Gilman. Moscow: Praktika, 2006. 488 p. (In Russ.)Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под ред. А.Г. Гилмана. Т. 3. М.: Практика, 2006.488 с.Guidelines for chemotherapy of tumor diseases. Eds. N.I. Perevodchikova, V.A. Gorbunova. Moscow: Prakticheskaya Meditsina, 2015. 688 Pp. (In Russ.)Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. М.: Практическая медицина, 2015. 688 с.Cunningham D., Starling N., Rao S.et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358(1):36–46. DOI: 10.1056/NEJMoa073149.PMID: 18172173.Cunningham D., Starling N., Rao S.et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358(1):36–46.DOI:10.1056/NEJMoa073149. PMID: 18172173.Decision Resources Survey. Oral chemotherapeutic agents: key success factors and reimbursement issues. A survey of US Oncologists and HMO pharmacy directors. June 2005.Decision Resources Survey. Oral chemotherapeutic agents: key success factors and reimbursement issues. A survey of US Oncologists and HMO pharmacy directors. June 2005.Shchekotikhin A.E., Luzikov Y.N., Preobrazhenskaya M.N. et al. 3-aminomethyl derivatives of 4,11-dihydroxynaphtho [2,3-f] indole-5,10-dione for circumvention of anticancer drug resistance. Bioorg Med Chem 2005;13(6):2285–91. DOI: 10.1016/j.bmc.2004.12.044.PMID: 15727877.Shchekotikhin A.E., Luzikov Y.N., Preobrazhenskaya M.N. et al. 3-aminomethyl derivatives of 4,11-dihydroxynaphtho [2,3-f] indole-5,10-dione for circumvention of anticancer drug resistance. Bioorg Med Chem 2005;13(6):2285–91.DOI:10.1016/j.bmc.2004.12.044. PMID: 15727877.ShchekotikhinA.E., GlazunovaV.A., Dezhenkova L.G. etal. Synthesis and evaluation of new antitumor 3-aminomethyl-4,11-dihydroxynaphtho [2,3-f]indole-5,10-diones. Eur J Med Chem 2014;86:797–805. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.09.021.PMID: 25244612.Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A.,Dezhenkova L.G. etal. Synthesis and evaluation of new antitumor 3-aminomethyl-4,11-dihydroxynaphtho [2,3-f]indole-5,10-diones. Eur J Med Chem 2014;86:797–805. DOI:10.1016/j.ejmech.2014.09.021. PMID: 25244612.Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Tsvetkov V.B. et al. Discovery of antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties. Eur J Med Chem 2016;112:114–29. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.01.050.PMID: 26890118.Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G.,Tsvetkov V.B. etal. Discovery of antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties. Eur J Med Chem 2016;112:114–29. DOI:10.1016/j.ejmech.2016.01.050. PMID: 26890118.Shchekotikhin A.E., Preobrazhenskaja M.N., Sinkevich J.B. et al. Cytotoxic linear heterocyclic derivatives of anthracenedione having in side chain cyclic diamines, active towards tumour cells with multidrug resistance. PatentRU 2412166 (InRuss.)Щекотихин А.Е., Преображенская М.Н., Синкевич Ю.Б. и др.Цитотоксические линейные гетероциклические производные антрацендиона, содержащие в боковой цепи циклические диамины, активные в отношении опухолевых клетокс множественной лекарственной устойчивостью. Патент РФ№ 2412166 от 15.06.2009Shchekotikhin A.E., Sinkevich J.B., Dezhenkova L.G. et al. Antitumor anthrafurandione and pharmaceutical compositions based on it. Patent RU 2554939 (In Russ.)Щекотихин А.Е., Синкевич Ю.Б., Деженкова Л.Г. и др. Противоопухолевый антрафурандион и фармацевтические композиции на его основе. Патент РФ № 2554939 от 03.06.15.Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986:123.Council of Europe. European Convention for the protectionof vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS 1986:123.Guideline for preclinical studies of drugs(part 1). Moscow: Grif i Ko, 2012. Р. 13–24 (In Russ.)Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред.А.Н. Миронова. Часть 1. М.: ГрифиКо, 2012. С. 13–24.Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P. et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man.Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219–44. PMID: 4957125.Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P.et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man.Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219–44. PMID: 4957125.