Russian Journal of BiotherapyRussian Journal of BiotherapyРоссийский биотерапевтический журнал1726-97841726-9792Publishing House ABV Press110410.17650/1726-9784-2018-17-3-70-80ORIGINAL REPORTSОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe influence of the drug LHS-1208 on cardiovascular systemВлияние препарата ЛХС-1208 на сердечно-сосудистую системуErmakovaN. P.ЕрмаковаН. П.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Надежда Павловна Ермакова

115478 Москва, Каширское ш., 24

ne518@yandex.ruMerkulovaI. V.МеркуловаИ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское ш., 24

KonyaevaO. I.КоняеваО. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское ш., 24

KulbachevskayaN. Yu.КульбачевскаяН. Ю.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское ш., 24

AbramovaT. V.АбрамоваТ. В.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское ш., 24

ChaleyV. A.ЧалейВ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское ш., 24

NikolinaA. A.НиколинаА. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское ш., 24

https://orcid.org/0000-0002-7062-798XBukhmanV. M.БухманВ. М.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское ш., 24

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России2511201817370802511201825112018https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1104

Introduction.This article presents a fragment of a preclinical toxicological study of a new Russian anticancer drug derived from n-glycoside indolokarbazole LCS-1208 – study of cardiotoxicity, which is one of the specific complications of anticancer chemotherapy.

Objective.Preclinical toxicological study of the effect of the drug LCS-1208 on the cardiovascular system of animals to assess its cardiotoxic effects.

Materials and methods.Studies were conducted on 40 healthy non-harmless mongrel male rats and 4 dogs Beagle, male and female. The drug was administered daily 15 times to rats-intraperitoneal in total doses of 50, 100 and 200 mg/kg; to dogs – intravenously in total doses of 20 and 30 mg/kg. The period of observation of rats was 30 days, for dogs was 60 days. Changes in electrocardiogram indices, macroscopic and histological picture of heart changes and changes in biochemical parameters of enzymes activity – lactate dehydrogenase and aspartate aminotransferase were evaluated.

Results.In rats LCS-1208 throughout the period of observation caused functional changes in electrocardiogram: increase in PQ and QT intervals and cardiac rhythm disturbance (loss of R wave), which indicates a violation of electrical conductivity. Morphological changes in the heart muscle were detected on the 3rd day of observation in total doses of 100 and 200 mg/kg, which remained until 30 days of observation only in animals receiving the drug in the total dose of 200 mg/kg. In some dogs for different periods of observation the drug caused functional changes in the electrical activity of the heart: an increase in the QRS interval, the inversion of the T wave, the appearance of a deep Q wave and an increase in the activity of lactate dehydrogenase and aspartate aminotransferase compared to back ground indicators. Morphological changes in the heart muscle were detected on the 3rd day of observation only in the total dose of 30 mg/kg, which persisted up to 60 days of observation.

Conclusion.It was found that the new Russian anticancer drug LHC-1208, a derivative of indocarbazole N-glycoside, has a cardiotoxic effect, causing functional changes in the cardiovascular system of rats in all doses studied, and in dogs only in the maximum dose. Morphologically, cardiotoxicity is not confirmed in animals receiving a minimal dose of the drug, but only in animals receiving the maximum dose of the drug.

Введение. В данной работе представлен фрагмент доклинического токсикологического изучения нового российского противоопухолевого препарата производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208 – исследование кардиотоксичности, которая является одним из специфических осложнений противоопухолевой химиотерапии.

Цель исследования – доклиническое токсикологическое изучение влияния препарата ЛХС-1208 на сердечно-сосудистую систему животных для оценки его кардиотоксического действия.

Материалы и методы. Исследования проводились на 40 здоровых неинбредных беспородных крысах-самцах и 4 собаках породы бигль, самцах и самках. Препарат вводили ежедневно 15-кратно крысам – внутрибрюшинно в суммарных дозах 50, 100 и 200 мг/кг; собакам – внутривенно в суммарных дозах 20 и 30 мг/кг. Срок наблюдения за крысами составил 30 сут, за собаками – 60 сут. Оценивали изменения показателей электрокардиограммы, макроскопическую и гистологическую картину изменений сердца и изменения биохимических показателей активности ферментов – лактатдегидрагеназы, аспартатаминотрансферазы.

Результаты. У крыс ЛХС-1208 на протяжении всего срока наблюдения вызывал функциональные изменения показателей электрокардиограммы: увеличение интервалов PQ и QT и нарушение сердечного ритма (выпадение зубца R), что свидетельствует о нарушении электрической проводимости. Морфологические изменения в сердечной мышце были выявлены на 3-и сутки наблюдения в суммарных дозах 100 и 200 мг/кг, которые сохранялись до 30 сут наблюдения только у животных, получавших препарат в суммарной дозе 200 мг/кг. У собак на разных сроках наблюдения препарат вызывал функциональные изменения электрической активности сердца: увеличение интервала QRS, инверсию зубца Т, появление глубокого зубца Q. Отмечали увеличение активности лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы по сравнению с фоновыми показателями. Морфологические изменения в сердечной мышце были выявлены на 3-и сутки наблюдения только в суммарной дозе 30 мг/кг, которые сохранялись до 60 сут наблюдения.

Заключение. Установлено, что новый российский противоопухолевый препарат ЛХС-1208 обладает кардиотоксическим действием, вызывая функциональные изменения сердечно-сосудистой системы крыс во всех изученных дозах, а собак – только после применения препарата в максимальной дозе. Морфологически кардиотоксичность не обнаружена у животных, получавших минимальную дозу препарата, и подтверждена только у животных, получавших максимальную дозу препарата.

new antitumor drugderivative of N-glycosides of indolocarbazolecardiotoxicityratsdogновый противоопухолевый препаратпроизводное N-гликозида индолокарбазолакардиотоксичностькрысысобакиGershanovich L.L. Complications of chemotherapy and hormone therapy of malignant tumors. Moscow: Meditsina, 1982. Pp. 89–97 (In Russ.)Гершанович Л.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина,1982. С. 89–97.Guide to chemotherapy of tumor diseases. Ed.N.I. Perevodchikova 3rd ed., updated and revised. Moscow: PrakticheskayaMeditsina, 2011. Pp. 435–436 (In Russ.)Руководство по химиотерапи и опухолевых заболеваний. Под ред.Н.И. Переводчиковой. 3-е изд., доп.и перераб. М.: Практическаямедицина, 2011. С. 435–436.Encyclopedia of Clinical Oncology: A Handbook for Practitioners. M.I. Davydov, G.L. Vyshkovsky et al.; Eds.M. I. Davydov, G.L. Vyshkovsky. Moscow: RLS-2005, 2004. 1427 p. (In Russ.)Энциклопедия по клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей. М.И. Давыдов,Г.Л. Вышковский и др.; под общ.ред.М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского.М.: РЛС-2005, 2004. 1427 c.TikhonovaN.I., YartsevaI.V., EreminaV.A. etal. N-glycosides indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazoles with antitumor activity/and others; the applicant and the patent holder Patent No. 2548045 Russian Federation, IPC C07N 19/04, A61R 35/00, A61K 31/7008. Publ. 10.04.15, Bul. № 10. 13 p. (In Russ.)ТихоноваН.И., ЯрцеваИ.В., ЕреминаВ.А. идр. N-гликозиды индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов,обладающие противоопухолевой активностью. Патент № 2548045 Российская Федерация, МПК С07Н19/04, А61Р 35/00, А61К 31/7008.Опубл. 10.04.15, Бюл. № 10. 13 с.Goryunova O.V., Appleshko G.N., Pugacheva R.B. et al. Study of the antitumor activity of amino acid derivatives of indolo[2,3a]carbazoles. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):74 (In Russ.)Горюнова О.В., Апрышко Г.Н., Пугачева Р.Б. и др. Изучение противоопухолевой активности аминокислотных производных индоло[2,3а]карбазолов. Российский биотерапевтический журнал2015;14(1):74.YavorskayaN.P., GolubevaI.S., EreminV.A. etal. Study of the antitumor activity of indolo[2,3a]carbazoles. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):149 (In Russ.)ЯворскаяН.П., ГолубеваИ.С., ЕреминаВ.А. идр. Изучение противоопухолевой активности индоло[2,3а]карбазолов. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):149.Kiseleva M.P., Borisova L.M., Ektova L.V. et al. Investigation of the antitumor activity of new compounds in a series of glycoside derivatives of indolocarbazoles. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(1S):35 (In Russ.)Киселева М.П., Борисова Л.М., Эктова Л.В. и др. Исследование противоопухолевой активности новых соединений в ряду производных гликозидов индолокарбазолов. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(1S):35.Golubeva I.S., Yavorskaya N.P., Eremina V.A. et al. Antitumor activity of glycosides of indolocarbazoles. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal =Russian Journal of Biotherapy 2016;15(1S):23–4 (In Russ.)Голубева И.С., Яворская Н.П., Еремина В.А. и др. Противоопухолевая активность гликозидов индолокарбазолов. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1S):23–24.Yartseva I.V., Ignatieva E.V., Dmitricheva N.A. et al. Standardization of LHS-1208. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2016;15(1):126–7 (In Russ.)Ярцева И.В., Игнатьева Е.В., Дмитричева Н.А. и др. Стандартизация ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):126–7.Lantsova A.V., Sanarova E.V., Oborotova N.A. et al. Development of the technology for the preparation of an injectable dosage form based on the domestic substance of an indolocarbazole derivative – LHS-1208. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2014;12(3):25–32 (In Russ.)Ланцова А.В., Санарова Е.В., Оборотова Н.А. и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола – ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал2014;12(3):25–32.Kiseleva M.P., Shprakh Z.S., Borisova L.M. et al. Preclinical studyof the antitumor activity of the derivativeof N-glycoside indolocarbazoleLHS-1208. Message I. RossiyskyBioterapevtichesky Zhurnal = RussianJournal of Biotherapy 2015;14(2):71–7 (In Russ.)Киселева М.П., Шпрах З.С., БорисоваЛ.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликазида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение I.Российский биотерапевтический журнал 2015;14(2):71–77.Kiseleva M.P., Shprakh Z.S., Borisova L.M. et al. Preclinical study of the antitumor activity of the derivative of N-glycoside indolocarbazole LHS-1208. Communication II. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(3):41–7 (In Russ.)Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Message II.Российский биотерапевтический журнал 2015;14(3):41–7.Kiseleva M.P., Shprakh Z.S., Dezhenkova L.G. et al. The effect of the derivative of indolocarbazoles LHS-1208 on topoisomerase I. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):89 (In Russ.)Киселева М.П., Шпрах З.С.,Деженкова Л.Г. и др. Действие производного индолокарбазолов ЛХС-1208на топоизомеразу I. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(1):89.KiselevaM.P., BorisovaL.M., ShprakhZ.S. etal. Antimetastatic action of the derivative of indolocarbazoles LHS-1208. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):90 (In Russ.)Киселева М.П., Борисова Л.М.,Шпрах З.С. и др. Антиметастатическое действие производного индолокарбазолов ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал2015;14(1):90.SmirnovaZ.S., BorisovaL.M., KiselevaM.P. etal. Preclinical study of the antitumor activity of the derivative of indolocarbazole LHS-1208. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2014;13(1):129 (In Russ.)Смирнова З.С., Борисова Л.М.,Киселева М.П. и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал 2014;13(1):129.Vartanyan A.A., Baryshnikova M.A., Burova O.S. et al. The blocker of vasculogenic mimicry restores the sensitivity of resistant melanoma cells to DNA alkylating agents. Vestnik RONC im. N.N. Blokhina = Journal of N.N. Blokhin Russian cancer research center 2016;27(2):164–71 (In Russ.)Вартанян А.А., Барышникова М.А., Бурова О.С. и др. Блокатор васкулогенной мимикрии восстанавливает чувствительность резистентных клеток меланомы к ДНК-алкилирующимагентам. Вестник РОНЦим. Н.Н. Блохина 2016;27(2):164–71.Nikolina A.A., Kulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I. et al. The study of the “acuteˮ toxicity of a new antitumor drug – based on the derivative of indolocarbazole LHC-1208. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(4):59–64 (In Russ.)Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю.,Коняева О.И. и др. Изучение «острой» токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства – на основе производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал2015;14(4):59–64.Nikolina A.A., Kulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I. et al. A study of the subchronic toxicity of a new antitumor drug, a glycoside derivative of indolocarbazole LHS-1208 in rats. Russian Biotherapeutic Journal 2016;15(3):62–9 (In Russ.)НиколинаА.А., КульбачевскаяН.Ю., КоняеваО.И. идр. Изучение субхронической токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства – гликозидного производного индолокарбазола ЛХС-1208 на крысах. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(3):62–9. DOI:10.17650/1726-9784-2016-15-3-62-69.Nikolina A.A. Kulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I. et al. A preclinical study of the toxicity of a new antitumor drug, the glycoside derivative of indocarbazole LHS-1208, has been made. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = The successes of molecular oncology 2016;3(3):88 (In Russ.)Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И. идр. Доклиническое изучение токсичности нового противоопухолевого лекарственного средства – гликозидного производного индокарбазола ЛХС-1208. Успехи молекулярной онкологии 2016;3(3):88.Ermakova N.P., Kulbachevskaya N.Yu., Merkulova I.B. et al. The influence of LHS-1208 on the cardiovascular system of rats. Theses of the Sechenov International Summit 2017:59–60 (In Russ.)Ермакова Н.П., Кульбачевская Н.Ю.,Меркулова И. Б и др. Влияние ЛХС-1208 на сердечно-сосудистую системукрыс. Сборник тезисов СеченовскогоМеждународного Саммита 2017:59–60.Kulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I., Ermakova N.P. et al. “Subchronic” toxicity of a drug based on an indolocarbazole derivative in rats. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):99 (In Russ.)Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. «Субхроническая» токсичность лекарственного средства на основе производного индолокарбазола на крысах. Российский биотерапевтический журнал2015;14(1):99.Kulbachevskaya N.Yu., Konyaeva OI, Ermakova N.P. et al. “Acute” toxicity of a drug based on an indolocarbazole derivative (LHS-1208) on small laboratory animals. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2015;14(1):100 (In Russ.)Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. идр. «Острая» токсичность лекарственного средствана основе производного индолокарбазола (ЛХС-1208) на мелких лабораторных животных. Российский биотерапевтический журнал2015;14(1):100.Nikolina A.A., Kulbachevskaya N.Yu., Konyaeva O.I. et al. Subchronic toxicity of the drug based on the glycoside derivative of indolocarbazole on dogs. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2016;15(1):77 (In Russ.)Николина А.А., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И. идр. Субхроническая токсичность лекарственного средствана основе гликозидного производного индолокарбазола на собаках.Российский биотерапевтический журнал 2016;15(1):77.Principles of Good Laboratory Practice. National Standard of the Russian Federation (GOST 53434–2009). Moscow: Standartinform, 2010. (InRuss.)Принципы надлежащей лабораторной практики. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ 53434–2009). М.: Стандартинформ, 2010.On approval of the Rules of Laboratory Practice. Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation(Ministry of Health and Social Development of Russia) from 01 April 2016 No. 199n (In Russ.)Об утверждении Правил лабораторной практики. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 1 апреля2016 г. N 199н.Bolshakov O.P., Neznanov N.G., Babakhanyan R.V. Didactic and ethical aspects of research on biomodels and laboratory animals. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Qualitative clinical practice 2002:1–53 (In Russ.)Большаков О.П., Незнанов Н.Г.,Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002:1–53.Methodical instructions for studying the general toxic effects of drugs. In: Handbook on preclinical drug research. General ed. by Ph.D. A. N. Mironov. Moscow: Grif i K, 2012. 944 p. (In Russ.)Методические указания по изучению общетоксического действия лекарственных средств. В кн.: Руководствопо проведению доклинических исследований лекарственных средств.Под общ.ред. д. м. н. А.Н. Миронова.М.: Гриф и К, 2012. 944 с.Mikhailova L.M., Syrkin A.B., Garin A.M. et al. Methodical instructions for studying the general toxic effect of antitumor pharmacological agents. In: Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Gen. ed. by Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences prof. R.U. Khabriev. 2nd ed., updated and revised. Мoscow: Meditsina, 2005.832 p. Pp. 170–204 (InRuss.)Михайлова Л.М., Сыркин А.Б., Гарин А.М. идр. Методические указания по изучению общетоксического действия противоопухолевых фармакологических средств. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фарм акологических веществ.Под общ.ред. чл.-корр. РАМН проф.Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб.и доп. М.: Медицина, 2005. 832 с.С. 170–204.llarionova V. K., Ippolitova T.V.,Denisenko V.N. Fundamentalsof electrocardiography in dogs. Tutorial.Moscow: K.I. Skryabin Moscow StateAcademy of Veterinary Medicine andBiotechnology, 2004 (In Russ.)Илларионова В.К., Ипполитова Т.В., Денисенко В.Н. Основы электрокардиографии у собак. Учебное пособие.М.: Московская государственная академия ветеринарной медициныи биотехнологии им. К.И. Скрябина,2004.Murashko V.V., Strutynskiy A.V. Electrocardiography: a textbook. 3rd ed., updated and revised. Moscow: MEDPress-inform 1999 (InRuss.)Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография.Учебное пособие. 3-е изд., перераб.и доп. М.: МЕДпресс-информ, 1999.Nimand H.N., Suter P.F. Diseases of dogs. Practical guidance of veterinarians. Moscow: Aquarium, 1998 (InRuss.)Ниманд Х.Н., Сутер П.Ф. Болезнисобак. Практическое руководство ветеринарных врачей. М.: Аквариум,1998.Volkova O.V., Eletskiy Yu.K. Fundamentals of histology with histological technique. 2nd ed., updated and revised. Moscow: Meditsina, 1982 (InRuss.)ВолковаО.В., ЕлецкийЮ.К. Основы гистологии с гистологической техникой. 2-еизд., перераб. идоп. М.: Медицина, 1982.Gritsevskaya I.L. Changes in the myocardium of white rats under the influence of the pesticide “Croneton”. In: Morphological methods of research in hygiene and toxicology. Coll. of Scientific Works.Moscow: Meditsina, 1983. Pp. 11–14 (In Russ.)Грицевская И.Л. Изменения миокарда белых крыс при воздействии пестицида «Кронетон». В сб.: Морфологические методы исследованияв гигиене и токсикологии. Сборникнауч. тр. М.: Медицина, 1983.С. 11–14.