Prognostic value of interleukins 6 and 8 in assessing the effectiveness of therapy in patients with triple-negative breast cancer

Full Text

Введение

Цитокины – биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. Термин «цитокины» предложен N. Cohen в 1974 г. В то время считалось, что эти белки вырабатываются клетками иммунной системы, являясь одновременно и ее регуляторами [1]. В настоящее время хорошо известно, что цитокины продуцируются многими клетками, включая иммунные клетки, такие как макрофаги, В-, Т- и тучные клетки, а также эндотелиальные клетки, фибробласты, различные стромальные клетки и клетки некоторых злокачественных опухолей [2]. Cигнальные пути, опосредованные цитокинами, имеют основополагающее значение для иммунного гомеостаза организма, участвуя в развитии, активации, дифференцировке, функционировании различных иммунных клеток, во взаимодействии их друг с другом и их окружением [2]. Цитокины играют решающую роль при раке и воспалении, сопровождающем его [1–3]. Некоторые цитокины, такие как интерферон γ, интерлейкин (IL) 2 и IL-12 четко связаны с противоопухолевым иммунитетом, в то время как другие, такие как IL-6, 8, 1B, 23, 17 и 10, способствуют онкогенезу [2–4]. Так, IL-6 – гликопротеин с молекулярной массой 20–30 кДа, он синтезируется лимфоцитами, мононуклеарными фагоцитами, фибробластами, гепатоцитами, эндотелиальными, мезангиальными и другими клетками; IL-6 – мощный провоспалительный плейотропный цитокин, основной член одноименного семейства цитокинов, который играет решающую роль при хроническом воспалении, аутоиммунных нарушениях, злокачественных новообразованиях, иммунных реакциях, гемопоэзе, метаболизме костной ткани, эмбриональном развитии и других фундаментальных процессах в организме [5]. Мишенями IL-6 являются активированные B-клетки, дендритные клетки, T-клетки, CD4⁺-T-клетки, плазматические, гемопоэтические стволовые клетки, раковые клетки, макрофаги и эндотелиальные клетки [2]. Многочисленные исследования показали, что этот цитокин во многих случаях способствует образованию опухоли, и среди цитокинов он известен как ключевой фактор иммунного ускользания злокачественных клеток [2, 6]. Повышенные уровни IL-6 в сыворотке крови и опухолевом микроокружении продемонстрированы при многих злокачественных новообразованиях, включая рак молочной железы (РМЖ) [6, 7].

Хемокины – небольшие секреторные хемотаксические цитокины, которые контролируют направленную миграцию иммунных клеток. Хемокины имеют решающее значение для роста первичной опухоли, ее прогрессирования, включая поддержание пролиферации, выживание, старение опухолевых клеток, ангиогенез и метастазирование. В частности, IL-8 (или CXCL8) представляет собой провоспалительный хемокин, продуцируемый и экспрессируемый моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, Т-клетками, фибробластами, эпителиальными клетками и сосудистыми эндотелиальными клетками. Высокие уровни экспрессии CXCL8 наблюдаются при различных видах рака. Секреция IL-8 некоторыми опухолевыми клетками способствует их рекрутированию, пролиферации и выживанию, подавляет активность CD (cluster of differentiation – кластера дифференцировки) 4⁺- и CD8⁺-Т-лимфоцитов и стимулирует клеточную секрецию дополнительных факторов роста, которые обеспечивают прогрессирование опухоли [8].

Цель исследования – определить связь уровня цитокинов IL-6 и IL-8 в сыворотке крови с основными популяциями лимфоцитов периферической крови и значение этой связи для результатов неоадъювантной химиотерапии (ХТ) РМЖ с трижды негативным фенотипом (ТН).

Материалы и методы

Исследуемая когорта. В исследование включены 64 пациентки с ТН РМЖ (II–III стадии) в возрасте от 21 года до 77 лет, находившиеся на лечении в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина. Все больные получили 6 курсов неоадъювантной ХТ (паклитаксел 80 мг/м² в 1, 8, 15-й дни + цисплатин 75 мг/м² в 1-й день, цикл – 28 дней). По окончании курса ХТ проводили оперативное вмешательство. Определяли клинические показатели: прогрессирование заболевания (ПЗ), выживаемость без прогрессирования (ВБП), наличие метастазов (МТС) в лимфатических узлах (ЛУ).

Иммунологические исследования. Такого рода исследования проводили до ХТ и после ее окончания. В сыворотке крови концентрации IL-6 и IL-8 (нг/мл) определяли с использованием наборов реагентов для иммуноферментного анализа «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ» и «Интерлейкин-8-ИФА-БЕСТ» («Вектор БЕСТ», Россия) на автоматическом иммуноферментном анализаторе Lazurite (Dynex Technologies Inc., США). Определение в периферической крови процентного содержания популяций лимфоцитов CD3⁺CD19^–, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺ (Т-клеток), CD4⁺CD25⁺, CD3⁺HLA-DR⁺ (активированных Т-клеток), CD19⁺ (B-клеток), CD25⁺, HLA-DR⁺ (активированных лимфоцитов), CD3⁺CD16⁺CD56⁺ (natural killer T cells – естественных киллеров Т-клеток, NK-T-клеток), CD3^–CD16⁺CD56⁺ (NK-клеток), CD3^–HLA-DR⁺ (активированных В- и NK-клеток), CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ (регуляторных Т-клеток) осуществляли с помощью многопараметрового цитометрического анализа на проточном цитометре BD FACSCanto II (Becton, Dickinson and Company, США). Лимфоциты выделяли по параметрам светорассеяния и экспрессии маркера CD45. Для окрашивания клеток использовали моноклональные антитела, конъюгированные с FITC (изотиоцианатом флуоресцеина), PE (фикоэритрином), PC5 (комплексом PE с цианином-5; eBiosciences, Beckman Coulter, Inc., США).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета специализированных программ Statistica 7.0 и SPSS Statistics 22 (США).

Использовали следующие критерии:

1. Колмогорова и Смирнова (для n ≥ 50) и Шапиро–Уилка (для n < 50) для оценки характера распределения переменных.
2. Двусторонний точный критерий Фишера (Fisher exact p – F-тест) для определения наличия статистически значимой разницы между долями категорий в двух групповых переменных.
3. Двусторонний критерий Уилкоксона–Манна–Уитни (Wilcoxon rank-sum test or Mann–Whitney U test – U-критерий) для определения различий между независимыми группами больных.
4. Критерий знаковых рангов Уилкоксона (Wilcoxon matched pair test – W-критерий) для определения различий между зависимыми (до лечения и после него) группами больных.
5. Непараметрический корреляционный критерий Спирмена для определения взаимосвязи между переменными: определяли коэффициент корреляции «ρ» и 95 % доверительный интервал [ρ (95 % ДИ)].

Уровень значимости во всех исследованиях был принят равным 0,05. Данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей (Q₁–Q₃ – 25 и 75 % процентили). Уровень иммунологического показателя у конкретного больного определяли по отношению к Ме этого показателя у всей группы больных в целом как «повышенный» (≥ Me) или «сниженный» (< Me).

Результаты

Исследование взаимосвязи исходной концентрации интерлейкина 6 в сыворотке крови с клиническими результатами лечения больных раком молочной железы с трижды негативным фенотипом

Уровень IL-6 в сыворотке крови определяли до лечения у 64 пациенток, после лечения – у 49 больных. До лечения у всех пациенток этот показатель был в пределах нормы (N ≤ 10 нг/мл), после лечения у 3 женщин превышал норму: 11,9; 14,5 и 62,7 нг/мл соответственно. Медиана IL-6 до лечения составляла 0,574 (0,211–1,251) нг/мл, после лечения – 0,798 (0,401–1,608) нг/мл. У больных с ПЗ, метастатическим поражением ЛУ и у умерших пациенток концентрация IL-6 в сыворотке крови была выше, чем у больных без ПЗ, МТС и у живых пациенток (табл. 1).

 

Таблица 1. Взаимосвязь уровня интерлейкина 6 (IL-6, нг/мл) в сыворотке крови больных раком молочной железы с трижды негативным фенотипом с клиническим течением заболевания

Table 1. Relationship between the levels of blood serum interleukin 6 (IL-6, ng/ml) in the triple-negative breast cancer patients with the clinical course of the disease

Клиническое течение заболевания Clinical course of the disease	Концентрация IL-6, Ме (квартили) IL-6 concentration, Me (quartiles)		p*
Прогрессирование заболевания Disease progression	Да (n = 23) Yes (n = 23)	Нет (n = 39) No (n = 39)	0,015
	0,982 (0,326–0,917)	0,358 (0,196–0,832)
Выживаемость Survival	Умерли (n = 15) Died (n = 15)	Живы (n = 47) Alive (n = 47)	0,03
	0,982 (0,326–0,983)	0,411 (0,196–1,046)
Метастазы в лимфатических узлах Metastases in the lymph nodes	Да (n = 22) Yes (n = 22)	Нет (n = 39) No (n = 39)	0,025
	0,982 (0,326–0,917)	0,358 (0,196–0,832)

 

При этом в группе с более высоким уровнем IL-6 (≥ Me) число больных с ПЗ, умерших пациенток и имеющих метастатическое поражение ЛУ было выше, чем в группе с концентрацией этого провоспалительного цитокина < Me (табл. 2).

 

Таблица 2. Значение уровня интерлейкина 6 (IL-6, нг/мл) для результатов лечения рака молочной железы с трижды негативным фенотипом

Table 2. The importance of interleukin 6 (IL-6, ng/ml) level for the results of treatment of triple-negative breast cancer

Подгруппа Subgroup	Число абс. в подгруппе/в группе (%) Number of abs. in a subgroup/in a group (%)	Уровень IL-6 в сыворотке крови в сравнении с медианным (Ме) Serum IL-6 level compared with the median (Ме)	p*
С прогрессированием With progression	7/31 (22,6)	< Ме	0,034
	16/31 (51,6)	≥ Ме
Умершие Deceased	5/31 (16,1)	< Ме	0,235
	10/31 (32,3)	≥ Ме
С метастазами в лимфатических узлах With lymph node metastases	7/31 (22,6)	< Ме	0,034
	15/30 (50,0)	≥ Ме

*p – точный критерий Фишера.

*p – Fisher exact two-tailed.

 

Исследование взаимосвязи уровня интерлейкина 6 с процентным содержанием лимфоцитов периферической крови больных раком молочной железы с трижды негативным фенотипом до лечения

Пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от уровня IL-6 в сыворотке крови у всех больных в каждой: в 1-й – исследуемый показатель ≥ Me, во 2-й – наоборот, < Me. У больных в 1-й группе по сравнению с пациентками 2-й группы было статистически значимо снижена доля CD8⁺CD28⁺-лимфоцитов [6,85 (5,2–11,2) % и 10,3 (7,3–13,9) % соответственно; p = 0,011, U-тест]. У пациенток в 1-й группе, в отличие от 2-й, отмечалась статистически значимая умеренная положительная связь концентрации этого цитокина с процентным содержанием лимфоцитов в периферической крови, экспрессирующих маркер поздней активации HLA-DR. Корреляцию наблюдали как в случае CD3^–HLA-DR⁺-клеток (B- и NK-лимфоцитов), так и активированных CD3⁺HLA-DR⁺-Т-клеток, хотя во 2-м случае связь была менее выражена. Результаты исследования представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Корреляция уровня интерлейкина 6 (IL-6, нг/мл) в сыворотке крови с процентным содержанием популяций лимфоцитов периферической крови больных раком молочной железы с трижды негативным фенотипом до лечения

Table 3. Correlation of blood serum interleukin 6 (IL-6, ng/ml) with the percentage of peripheral blood lymphocyte populations in patients with triple-negative breast cancer before treatment

Популяция лимфоцитов Lymphocyte population	Уровень IL-6 в группах IL-6 levels in groups
	1-й: ≥ Ме (n = 32) 1st: ≥ Me (n = 32)		2-й: < Ме (n = 32) 2nd: < Me (n = 32)
	ρ (95 % ДИ)* ρ (95 % CI)*	p**	ρ (95 % ДИ) ρ (95 % CI)*	р**
HLA-DR	0,631 (0,400–0,773)	0	0,229 (–0,151–0,569)	0,208
CD3+HLA-DR+	0,421 (0,098–0,665)	0,016	0,337 (–0,11–0,623)	0,059
CD3–HLA-DR+	0,475 (0,139–0,715)	0,006	–0,289 (–0,628–0,109)	0,108

*ρ (95 % ДИ) – коэффициент корреляции Спирмена (95 % доверительный интервал); **p – уровень значимости.

Примечание. Ме – медианный уровень.

*ρ (95 % CI) – Spearman correlation coefficient (95 % сonfidence interval); **p – significance level.

Note. Me – median level.

 

В связи с обнаруженной положительной взаимосвязью IL-6 c указанными популяциями лимфоцитов (см. табл. 3) мы исследовали также значимость последних для клинических результатов у больных ТН РМЖ. Оказалось, что в группе с долей CD3⁺HLA-DR⁺-лимфоцитов ≥ Me (Ме 6,59 %) число больных с МТС в ЛУ было выше [9/21 (42,9 %)], чем в группе с процентным содержанием CD3⁺HLA-DR⁺ < Me [6/28 (21,4 %)]. Уровень CD3⁺HLA-DR⁺-лимфоцитов также отрицательно умеренно коррелировал с ВБП (ВБП-дни) [ρ (95 % ДИ) = –0,551 (– 0,781 и –0,181); p = 0,006, критерий Спирмена], n = 23. В группе с количеством CD3^–HLA-DR⁺-клеток ≥ Me (Ме 6,05 %) (3-я группа) число умерших в процессе наблюдения больных [11/31 (35,5 %)] было статистически значимо выше, чем в группе с их более низким содержанием (4-я группа) [4/31 (12,9 %)]; p = 0,037 (F-тест). Число больных с МТС в ЛУ также было выше в 3-й группе [12/25 (48,0 %)], чем в группе 4 [5/27 (18,5 %)]; p = 0,038 (F-тест). В 3-й группе доля CD3⁺CD8⁺-Т-клеток, [20 (12,2–27,8) %] была снижена по сравнению с аналогичным показателем в 4-й группе [25,6 (16,6–37,5) %]; p = 0,040 (U-тест).

Следует также отметить, что была обнаружена положительная корреляция ВБП с CD4⁺-Т-клетками [ρ (95 % ДИ) = 0,591 (0,249–0,809); p = 0,003 (критерий Спирмена)].

Взаимосвязь уровня сывороточного интерлейкина 6 с популяциями лимфоцитов после лечения

После лечения IL-6 определяли у 49 пациенток, у 46 из них уровень данного цитокина был в пределах нормы [Me = 0,761 (0,323–1,509) нг/мл], а у 3 – превышал нормальные показатели (11,9, 14,5 и 62,7 нг/мл соответственно). У 45 из 49 женщин проводили сравнение концентрации IL-6 до лечения [Ме (Q₁–Q₃) 0,348 (0,136–0,819) нг/мл] и после него [0,961 (0,401–1,608) нг/мл]. Уровень IL-6 после лечения был статистически значимо выше, чем до лечения: p = 0,001 (W-критерий). Оказалось также, что у пациенток с уровнем IL-6 выше показателей нормы доля CD4⁺- и CD3⁺CD4⁺-лимфоцитов была значительно ниже [32,8 (26,1–42,1) % и 32,2 (25,6–41,9) % соответственно], чем в группе с нормальным уровнем IL-6 [47,6 (41,8–51,5) % и 47,4 (41,7–51,4) % соответственно].

Исследование взаимосвязи уровня интерлейкина 8 с показателями системного иммунитета

До лечения уровень ИЛ-8 определяли у 61 пациентки, после лечения – у 51. До лечения у 8 из 61 пациентки уровень данного цитокина оказался выше нормы [Ме 12,2 (10,6–24,5) нг/мл], причем у 6 больных это повышение только незначительно превышало норму (от 10,4 до 14,4), а у 2 пациенток концентрация указанного хемокина была значительно выше нормы: 34,7 и 66,0 нг/мл соответственно. У остальных женщин Ме 3,6 (2,2–6,5) нг/мл. После лечения уровень IL-8 был повышен у 7 пациенток. Различий в уровне IL-8 между живыми и умершими, с ПЗ и без такового, с МТС и без них не было ни до лечения, ни после его завершения. Определение взаимосвязи IL-8 с иммунологическими показателями до лечения выявило положительную взаимосвязь содержания этого цитокина с процентным содержанием NK-клеток [ρ = 0,386 (0,098–0,623); p = 0,005 (критерий Спирмена)]. При этом у пациенток с нормальными показателями IL-8 уровень NK-клеток составил 10,1 (6,7–14,0) %, n = 42, у больных с концентрацией IL-8 выше – 18,4 (12,8–28,0) %, n = 9; p = 0,010 (U-критерий). У одной из пациенток с высоким уровнем обоих цитокинов (IL-6 – 62,7 нг/мл, IL-8 – 66,0 нг/мл) отмечали как значительное снижение доли CD4- Т-клеток в периферической крови (до 26,1 % при норме 35–46 %), так и резкое повышение уровня NK-клеток (до 40,4 % при норме 10–20 %).

Обсуждение

Повышение содержания IL-6 в сыворотке крови и опухолевой ткани, как правило, связано с плохим прогнозом заболевания. Высокие концентрации IL-6 в тканях РМЖ поддерживают агрессивный фенотип опухоли, а блокада этого цитокина снижает токсичность иммунотерапии и стимулирует противоопухолевый иммунитет [9–11]. Проведенные нами исследования продемонстрировали влияние исходного уровня IL-6 в сыворотке крови на результаты ХТ больных ТН РМЖ и подтвердили неблагоприятное значение этого цитокина при данном заболевании. Так, более высокий уровень IL-6 (≥ Ме) был характерен для больных с ПЗ, умерших пациенток и больных с МТС в регионарных ЛУ по сравнению с пациентками с благоприятным течением заболевания. В группе с уровнем IL-6 ≥ Ме доля пациенток с ПЗ, умерших и имеющих МТС в ЛУ, была выше, чем у больных с уровнем этого цитокина < Ме. Таким образом, полученные результаты указывают на необходимость учитывать тот факт, что небольшое повышение концентрации IL-6, даже в пределах нормы, может оказывать отрицательное влияние на эффективность проводимого лечения пациенток с ТН РМЖ.

Хорошо известно, что цитокины участвуют во взаимодействии иммунных клеток друг с другом и их окружением эндо-, пара- или аутокринным образом. Плейотропные эффекты цитокинов определяются тем, какие клетки экспрессируют цитокины, а какие клетки – рецепторы цитокинов, и последующие результаты могут различаться в зависимости от типа клеток и сигналов окружающей среды [2].

Мы исследовали взаимосвязь IL-6 с популяциями лимфоцитов периферической крови и обнаружили у пациенток с повышенным уровнем IL-6 статистически значимую положительную умеренную корреляцию уровня цитокина с лимфоцитами, экспрессирующими маркер поздней активации HLA-DR, как CD3-позитивными, так и CD3-негативными. Ранее мы показали, что эти популяции лимфоцитов являлись неблагоприятными факторами у пациенток с ТН РМЖ, получавших неоадъювантную ХТ [12]. Так, исходный уровень CD3⁺-лимфоцитов, экспрессирующих маркер HLA-DR⁺, был повышен у больных с поздними стадиями данного заболевания. Повышенный до лечения уровень CD3^–HLA-DR⁺-лимфоцитов ассоциировался со статистически значимым уменьшением общей выживаемости пациенток, а также с выраженной тенденцией к сокращению безрецидивной выживаемости. Была выявлена также ассоциация исходно повышенного числа CD3^–HLA-DR⁺-В-лимфоцитов с более низкой степенью лечебного патоморфоза опухоли [12]. Результаты настоящего исследования подтвердили неблагоприятное значение этих клеток у больных ТН РМЖ. Так, у пациенток с ПЗ отмечали отрицательную взаимосвязь уровня CD3⁺HLA-DR⁺-лимфоцитов с продолжительностью безрецидивного периода. Повышенное количество этих клеток сочеталось также с более высоким числом больных с МТС в ЛУ. Что касается популяции CD3^–HLA-DR⁺-клеток, в группе с их количеством ≥ Ме число умерших больных, а также число пациенток с МТС в ЛУ было статистически значимо выше, чем в группе с их более низким содержанием. Повышение уровня этих клеток сочеталось также со снижением в периферической крови доли CD3⁺CD8⁺-лимфоцитов. Популяция CD3^–HLA-DR⁺ является гетерогенной и содержит в своем составе активированные B- и NK-клетки. Как и в предыдущем исследовании, мы наблюдали сильную положительную связь CD3^–HLA-DR⁺-лимфоцитов с CD3^–CD19⁺-В-клетками [ρ = 0,702 (549 и 0,832); p = 0,000, n = 64] [12] и умеренную – с долей NK-клеток, экспрессирующих перфорин, в составе популяции NK-лимфоцитов [ρ = 0,356 (0,079 и 0,601); p = 0,031, n = 37]. Корреляция cо всей популяцией CD3^–CD16⁺CD56⁺-NK-клеток отсутствовала [ρ = 0,199 (–0,045 и 0,428); p = 0,116, n = 64].

Критически важную роль в осуществлении иммунных реакций против чужеродных агентов играют CD4⁺-T-клетки. В противоопухолевом иммунном ответе CD4⁺-Т-клетки обеспечивают оптимизацию величины и качества ответа цитотоксических лимфоцитов [13]. В настоящем исследовании мы обнаружили положительную взаимосвязь CD4⁺-Т-клеток с безрецидивной выживаемостью пациенток с ТН РМЖ. В то же время высокая концентрация IL-6 в сыворотке крови отрицательно влияла на уровень CD4⁺-Т-клеток. Так, у пациенток с уровнем IL-6, превышающим норму (≥ 10 нг/мл), процентное содержание CD4⁺-Т-клеток было снижено по сравнению с больными, имевшими нормальные значения данного показателя. Кроме того, мы наблюдали и уменьшение числа CD8⁺CD28⁺-Т-клеток.

R. Huang и соавт. в исследовании ТН РМЖ продемонстрировали, что IL-8, секретируемый адипоцитами (один из основных стромальных компонентов), ремоделировал иммунное микроокружение опухоли не только путем подавления инфильтрации иммунных CD4⁺- и CD8⁺-T-клеток, но и путем повышения экспрессии CD274 (PD-1 – programmed cell death 1, белок запрограммированной клеточной гибели 1) на клетках опухоли. Сочетанное воздействие на CXCL8 и блокирование PD-1 синергически усиливало иммунный ответ на опухоль и подавляло ее прогрессирование [14]. В настоящем исследовании в отличие от анализируемого показателя IL-6 мы не обнаружили различий в уровне IL-8 между живыми и умершими пациентками, с ПЗ и без такового, с МТС и без них ни до начала лечения, ни после его окончания. Вместе с тем выявлена положительная взаимосвязь содержания этого цитокина с процентным содержанием NK-клеток, которые, как было ранее показано, также являлись неблагоприятным фактором у больных ТН РМЖ. Так, у пациенток с исходно повышенным показателем активированных NK-клеток отмечали уменьшение безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с больными со сниженным количеством этих лимфоцитов. Число пациенток с ПЗ в группе с повышенным процентным содержанием NK-клеток было в 2,2 раза больше, чем в группе больных с ПЗ, имеющих более низкий уровень указанного типа цитотоксических лимфоцитов [12].

Заключение

Полученные в настоящем исследовании результаты согласуются с положением, согласно которому IL-6 является отрицательным прогностическим фактором у больных РМЖ. Оказалось, что даже небольшое повышение концентрации IL-6 в сыворотке крови, хотя и в пределах нормы, может оказывать критически отрицательное влияние на эффективность проводимого лечения больных ТН РМЖ. В группе с уровнем IL-6 ≥ Ме доля пациенток с ПЗ, умерших и имеющих МТС в ЛУ была выше, чем у больных с уровнем этого цитокина < Ме. Повышенное содержание IL-6 в сыворотке крови отрицательно влияло на количество CD4⁺-Т-клеток, играющих критически важную роль в осуществлении противоопухолевых иммунных реакций, а также сочеталось со снижением процентного содержания в ПК CD8⁺CD28⁺-лимфоцитов-эффекторов. Ранее и в настоящем исследовании было показано, что CD3⁺HLA-DR⁺- и CD3^–HLA-DR⁺-лимфоциты, а также NK-клетки являются неблагоприятными прогностическими факторами у больных ТН РМЖ. Обнаруженная положительная взаимосвязь IL-6 с CD3⁺HLA-DR⁺- и CD3^–HLA-DR⁺-лимфоцитами, а IL-8 – с NK-клетками указывает на взаимодействие IL-6 и IL-8 с данными популяциями лимфоцитов в стимуляции опухолевого роста и снижении эффективности лечения больных ТН РМЖ.

About the authors

Antonina I. Chertkova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: antivch@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9146-5986
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Ilona B. Shoua

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: antivch@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9488-4710
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Anna A. Borunova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: antivch@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1854-3455
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Zaira G. Kadagidze

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: antivch@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0058-0987
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Sergey L. Gutorov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: antivch@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5912-1155
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Tatiana N. Zabotina

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: antivch@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7631-5699
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

References

Supplementary files