Leptomeningeal breast cancer metastases: clinical and cytological features on the background of intrathecal methotrexate therapy

Full Text

Введение

Лептоменингеальное метастазирование – состояние, при котором опухолевые клетки распространяются в пределах субарахноидального пространства и оболочек головного и/или спинного мозга, преимущественно мягкой [1]. Вопрос о терминологии диффузного опухолевого поражения мозговых оболочек давно был предметом обсуждения и различной трактовки. S. Maass в 1903 г. впервые назвал это заболевание канцероматозным менингитом, представив 18 обобщенных случаев диффузного поражения мозговых оболочек опухолевыми клетками [2]. Позднее различные авторы именовали его канцероматозным пахименингитом (исследования И. Г. Томсона, 1936 г., Н.М. Иценко, 1949 г.), раковым псевдоменингитом, псевдопахименингитом (Л. И. Смирнов, 1951 г.), энцефалической формой канцероматоза (B. J. Alpers, 1938 г., L. Mаdow, 1951 г.). При этом авторы предложенных терминов признавали их неудачными, так как изменения в мозге не носили воспалительного характера. Наиболее правильным названием данной формы метастатического рака был признан термин «диффузный канцероматоз мозговых оболочек», в основном мягкой [3]. В настоящее время в литературе больше распространен термин «лептоменингеальные метастазы» (лептоменинкс – leptomeninx, от греч. leptos – «тонкий, нежный» + mēninx – «мозговая оболочка»).

Большой вклад в изучение оболочек головного мозга внес выдающийся отечественный ученый М. А. Барон, который в работе «Атлас функциональной стереоморфологии мозговых оболочек» подробно описал морфологическое строение мозговых оболочек, субарахноидального пространства в норме и при его метастатическом поражении [4]. Лептоменингеальные метастазы являются частым осложнением онкологического процесса, встречающегося в 5–10 % случаев солидного рака, чаще всего при раке молочной железы (РМЖ), раке легких и меланоме. Примечательно, что 100 лет назад наиболее частым источником опухолевого поражения оболочек головного и спинного мозга был рак желудка [2]. При патолого-анатомическом исследовании поражение мозговых оболочек выявляется в 19 % случаев у онкологических больных, имевших при жизни неврологические симптомы [5, 6]. Наибольшее число поражений оболочек головного мозга при солидных опухолях отмечается при РМЖ, которое растет по мере увеличения продолжительности жизни пациентов. Эта частота может быть недооценена из-за сложности диагностики и относительно высокой частоты ложноотрицательных цитологических результатов при люмбальной пункции [1, 7]. Пациенты с трижды негативным РМЖ имеют относительно более высокий риск развития лептоменингеальных метастазов, чем больные с другими типами РМЖ [8]. Метастазирование в субарахноидальное пространство может происходить путем гематогенного распространения, через венозное сплетение Бэтсона, периневрально, периваскулярно, а также путем прямого распространения из церебральных или спинальных паренхиматозных метастазов, контактирующих с цереброспинальной жидкостью [9]. Медиана выживаемости при лептоменингеальном поражении низкая и без лечения ограничена 6–8 нед [10]. Факторы негативного прогноза включают прогрессирующее системное заболевание, выраженную неврологическую симптоматику, поражение черепных нервов [11].

Терапевтической целью для пациентов с лептоменингеальными метастазами является улучшение выживаемости и качества их жизни путем задержки прогрессирования неврологической симптоматики. Специфическое лечение включает следующие виды терапии: системную, интратекальную (метотрексатом), лучевую [12, 13]. При оценке динамики заболевания неврологический статус пациента оценивается по системе NANO-LM (Neurologic Assessment in Neuro-Oncology scale) [14], а динамика данных нейровизуализации – по системе группы RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology criteria) [15]. При цитологической оценке большинство авторов используют бинарную (качественную) систему оценки цитологического результата, а именно присутствие/отсутствие опухолевых клеток в ликворе [16]. Количественная оценка циркулирующих опухолевых клеток в ликворе не используется в рутинной практике в связи с особенностями циркуляции ликвора, неравномерным распределением опухолевых клеток в субарахноидальном пространстве. В нашей работе мы попытались проследить корреляцию между количеством опухолевых клеток в ликворе и неврологической симптоматикой у пациенток c лептоменингеальными метастазами РМЖ, получавших интратекальную терапию метотрексатом.

Цель исследования – выявить клинико-цитологические особенности у пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ во время интратекальной терапии метотрексатом.

Материалы и методы

Пациентки

Проведен ретроспективный анализ клинико-лабораторных данных 30 пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ, получивших лечение в отделении нейроонкологии НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина с 2018 по 2024 г. Больные получали интратекальное введение химиопрепарата (метотрексат 15 мг). Всем пациенткам выполняли исследование на наличие и количество опухолевых клеток в ликворе до лечения и в его процессе. Забор ликвора проводили посредством люмбальной пункции между остистыми отростками L_II–LII_I позвонков, выводили 3 мл цереброспинальной жидкости, которую отправляли на цитологическое и/или иммуноцитохимическое исследования. Абсолютным противопоказанием к проведению пункции являлась выраженная внутричерепная гипертензия, в исследование такие пациентки не включены. Далее вводили химиопрепарат Методжект (метотрексат) – готовый раствор для инъекций в дозе 15 мг – 1,5 мл. Медиана длительности проводимой интратекальной химиотерапии метотрексатом составила 11,9 мес. Оценку эффективности проводимой терапии осуществляли на основании 3 критериев.

Цитологическое исследование ликвора (цитологическое и/или иммуноцитохимическое)

Проводили качественную (присутствие/отсутствие опухолевых клеток в ликворе) и количественную оценку (число опухолевых клеток в стандартном объеме образца биоматериала – 3 мл).

Неврологическая симптоматика (по критериям NANO-LM)

Данные нейровизуализации: магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением, выполненная на аппарате мощностью не менее 1,5 Тл (оценка по критериям RANO).

Цитологическая диагностика

Подсчет количества опухолевых клеток в ликворе проводили до начала лечения и перед каждым введением метотрексата. Готовили цитоспиновые препараты (центрифуга Cytospin-3) с последующей окраской по Лейшману. В норме в ликворе присутствуют 2 типа клеток – моно- и лимфоциты. При метастатическом поражении оболочек цитологическая картина может быть разной, это зависит от гистологической формы опухоли. При метастазе РМЖ опухолевые клетки могут быть в крупных скоплениях, как при протоковом раке, и разрозненно лежащие, как при дольковом раке. Проводили подсчет опухолевых клеток в каждом поле зрения, включая единичные клетки. Также учитывали клеточность материала, полиморфизм и гиперхромность ядер, митозы, ядерно-цитоплазматическое соотношение, наличие вакуолей, структуру хроматина, цитоплазматические мостики между клетками опухоли.

Для дифференциальной диагностики метастатических поражений используется иммуноцитохимическое исследование. Высокочувствительным маркером для подтверждения диссеминации РМЖ является GATA-3 (транскрипционный фактор). Кроме того, используется оценка экспрессии как рецепторов эстрогенов, так и рецепторов прогестерона.

Поскольку в данной выборке не было нормального распределения для показателей опухолевых клеток, неврологического статуса, продолжительности терапии и общей выживаемости, статистическую обработку проводили с использованием непараметрических критериев. Для выявления взаимосвязи между показателями применяли анализ парной корреляции по Спирмену. Уровень статистической значимости был определен как p < 0,05. Статистическую обработку проводили с помощью пакета статистических программ SPSS 17.0.

Результаты и обсуждение

В исследование включены 30 пациенток с верифицированным диагнозом протокового или долькового РМЖ. По стадии заболевания и рецепторному статусу первичной опухоли пациентки распределились следующим образом (табл. 1).

 

Таблица 1. Рецепторный статус первичной опухоли и стадия заболевания раком молочной железы

Table 1. Receptor status of the primary tumor and disease stage of breast cancer

Параметр	Число пациенток Number of patients
	абсолютное absolute	относительное, % relative, %
Рецепторный статус первичной опухоли Receptor status of the primary tumor
Люминальный А Luminal A	0	0
Люминальный В, HER2-отрицательный Luminal B, HER2 negative	13	43,0
Люминальный В, HER2-положительный Luminal B, HER2 positive	4	13,0
HER2-положительный HER2 positive	2	7,0
Тройной негативный Triple negative	11	37,0
Стадия заболевания при верификации первичной опухоли The stage of the disease at the time of verification of the primary tumor
IA	2	6,7
IB	1	3,3
IIA	4	13,3
IIB	4	13,3
IIIA	3	10,0
IIIB	3	10,0
IIIC	10	33,4
IV	3	10,0

 

Как видно из приведенной таблицы, на момент постановки диагноза наибольшее число пациенток с лептоменингеальными метастазами встречались при стадии IIIС (10/30; 33,4 %). По рецепторному статусу первичной опухоли преобладали пациентки с люминальным В HER2-отрицательным статусом (13/30; 43,0 %) и тройным негативным статусом (11/30; 37,0 %). В исследуемой группе пациентки с люминальным А биологическим подтипом опухоли отсутствовали.

Проведен анализ периода развития лептоменингеальных метастазов при динамическом наблюдении пациенток с момента выявления первичной опухоли. Так, у 2 (2/30; 6,7 %) пациенток лептоменингеальные метастазы обнаружены синхронно с первичной опухолью. Сроки выявления лептоменингеальных метастазов от первичной диагностики опухоли представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Сроки выявления лептоменингеальных метастазов с момента диагностики первичной опухоли

Table 2. Timeframe for detection of leptomeningeal metastases from diagnosis of the primary tumor

Число пациенток Number of patients	Период, мес Period, month
	0	12	24	36	48	60	84	96	120	132	180	240
Абсолютное Absolute	2	4	10	2	2	3	1	2	1	1	1	1
Относительное, % Relative, %	6,7	13,3	33,4	6,7	6,7	10,0	3,3	6,7	3,3	3,3	3,3	3,3

 

Наибольший период от диагностики первичной опухоли до развития лептоменингеальных метастазов отмечался при статусе лимфатических узлов N0 или N1. Наименьший период или синхронное поражение отмечалось при N3-статусе лимфатических узлов.

Наличие экстракраниальных и церебральных (паренхиматозных) метастазов РМЖ показано в табл. 3.

 

Таблица 3. Экстракраниальные и церебральные (паренхиматозные) метастазы рака молочной железы

Table 3. Extracranial and cerebral (parenchymatous) metastases of breast cancer

Показатель Indicator	Число пациенток Number of patients
	абсолютное absolute	относительное, % relative, %
Экстракраниальные метастазы Extracranial metastases
Есть, в стадии прогрессирования Yes, in the progression stage	13	43,4
Есть, в стадии стабилизации Yes, in the stabilization stage	7	23,3
Нет No	10	33,3
Церебральные (паренхиматозные) метастазы Cerebral (parenchymatous) metastases
Есть, до развития лептоменингеальных метастазов оперированы Yes, operated on before the development of leptomeningeal metastases	7	23,3
Есть, до развития лептоменингеальных метастазов НЕ оперированы Yes, they were NOT operated on before the development of leptomeningeal metastases	8	26,7
Нет No	15	50

 

У большинства пациенток на момент диагностики лептоменингеальных метастазов имелось прогрессирование на экстракраниальном уровне (13/30; 43,4 %). Солитарное поражение (только оболочки головного мозга) имели 10 пациенток (10/30; 33,3 %). Половина пациенток (15/30; 50,0 %) имели церебральные метастазы, из них на супратенториальном уровне – 53,3 % (8/15), на субтенториальном уровне (мозжечок) – 33,3 % (5/15), на супрасубтенториальном уровне – 6,7 % (2/15). У 7 из 15 (46,7 %) человек церебральные метастазы были удалены до диагностики канцероматоза.

По результатам цитологического исследования ликвора опухолевые клетки выявлены у всех пациенток до начала лечения. Оценивалось не только наличие опухолевых клеток, но и их количество в стандартной порции ликвора (3 мл). Единичные (до 10) опухолевые клетки в ликворе были у 4 (4/30; 13,3 %) больных. У остальных пациенток количественный разброс опухолевых клеток колебался от 20 до 550. Динамическое цитологическое исследование ликвора с подсчетом опухолевых клеток проводилось перед каждым введением метотрексата. В качестве примера представлено цитологическое и иммуноцитохимическое исследование ликвора (рис. 1).

 

Рис. 1. Цитологический анализ опухолевых клеток в ликворе: a, б – цитологическое исследование, окраска по Лейшману (×10 и 40); в – иммуноцитохимическое исследование, экспрессия GATA-3

Fig. 1. Cytological analysis of tumor cells in cerebrospinal fluid: a, б – cytological examination, Leishman staining (×10 and 40); в – immunocytochemistry, GATA-3 expression

 

Данные нейровизуализации

Во всех случаях диагноз был подтвержден данными нейровизуализации – МРТ головного мозга с контрастным усилением, выполненной на аппарате мощностью 1,5 Тл. Поскольку рентгенологические признаки, типичные для лептоменингеального поражения, как правило, малы по объему и сложны по геометрии, современная технология МРТ не позволяет проводить количественную оценку имеющихся изменений (рис. 2).

 

Рис. 2. Лептоменингеальные метастазы на различных уровнях (магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга, Т1-режим с контрастным усилением): а – лептоменингеальное поражение в задней и средней черепных ямках у пациентки с раком молочной железы, аксиальная проекция; б – лептоменингеальное поражение на супратенториальном уровне у пациентки с раком молочной железы, аксиальная проекция; в – лептоменингеальное поражение передней трети фалькса с сопутствующей гидроцефалией у пациентки с раком молочной железы, аксиальная проекция; г – гидроцефалия у пациентки с раком молочной железы, аксиальная проекция; д – лептоменингеальные метастазы на шейном и грудном уровнях спинного мозга у пациентки с раком молочной железы, сагиттальная проекция

Fig. 2. Leptomeningeal metastases at various levels (magnetic resonance imaging of the brain and spinal cord, T1 contrast-enhanced): а – leptomeningeal lesion in the posterior and middle cranial fossa in a patient with breast cancer, axial view; б – leptomeningeal lesion at the supratentorial level in a patient with breast cancer, axial view; в – leptomeningeal lesion of the anterior third of the falx with concomitant hydrocephalus in a patient with breast cancer, axial view; г – hydrocephalus in a patient with breast cancer, axial view; д – leptomeningeal metastases at the cervical and thoracic spinal cord levels in a patient with breast cancer, sagittal view

 

По данным МРТ у одной пациентки могли сочетаться как различные уровни поражения (головной, спинной мозг), так и различные формы поражения (диффузное и узловое лептоменингеальное накопление контрастного вещества, гидроцефалия, поражение нервных корешков).

Неврологический статус пациенток

В настоящее время не до конца решенной задачей является оценка неврологического статуса у пациентов с лептоменингеальными метастазами, поскольку неврологическая симптоматика может быть связана не только с лептоменингеальными метастазами, но и с церебральными (паренхиматозными) метастазами, а также может быть последствием ранее перенесенной нейрохирургической операции. Такие симптомы, как чувствительные нарушения, часто являются следствием сопутствующей лекарственной полиневропатии, некоторые симптомы могут быть результатом радионекроза после проведенной радиотерапии, радиохирургии. Наибольшее распространение в оценке неврологического статуса в нейроонкологии получила шкала NANO. Однако она не подходит для пациентов с лептоменингеальным поражением, поскольку не включает в себя ряд ведущих симптомов, таких как тошнота, рвота, расстройства тазовых функций, однако учитывает те, которые не являются значимыми при лептоменингеальном поражении – чувствительные нарушения. Группа RANO-LM в 2025 г. предложила обновленную оценочную шкалу для клинической оценки лептоменингеальных метастазов – NANO-LM [19]. В ней оцениваются 14 функций, такие как уровень сознания, когнитивные функции, тошнота и рвота, зрение, движение глаз, сила мышц лица, слух, глотание, речь, мышечная сила, атаксия конечностей, походка, симптомы синдрома конского хвоста кишечника и мочевого пузыря. Оценка каждой функции определяется баллами от 0 до 2: чем выше балл, тем более выражена неврологическая симптоматика. В критерии NANO-LM не входит оценка таких симптомов, как головная боль, пароксизмальная, менингеальная симптоматика. В нашей работе мы дополнительно оценивали выраженность головной боли (0 – нет, 1 – умеренная головная боль, 2 – выраженная головная боль), а также наличие менингеальной симптоматики (0 – нет, 1 – наличие ригидности мышц затылка, 2 – дополнительные симптомы раздражения оболочек: симптомы Кернига, Брудзинского). Пароксизмальную (судорожную) симптоматику не оценивали, так как даже при ее наличии она регрессировала на фоне антиконвульсантной терапии.

Наиболее частыми симптомами были следующие:

1. Головная боль диффузного характера, вызванная непосредственным поражением опухолью мозговых оболочек, определялась у 25 (25/30; 85,0 %) пациенток. В 4 (4/30; 13,0 %) случаев головная боль была связана с арезорбтивной внутренней гидроцефалией.
2. Глазодвигательные нарушения, связанные с поражением III (глазодвигательного) или VI (отводящего) черепных нервов отмечались у 16 (16/30; 53,0 %) пациенток. Поражение VII (лицевого) нерва и связанный с ним парез лицевой мускулатуры зафиксированы у 2 (2/30; 6,0 %) пациенток.
3. Менингеальная симптоматика в виде ригидности мышц затылка и других симптомов натяжения была выявлена у 10 (10/30; 33,3 %) пациенток.
4. Нарушение координации движений в виде атаксии регистрировано у 14 (14/30; 47,0 %) пациенток.
5. Поражение оболочек спинного мозга сопровождалось болевым синдромом в конечностях у 4 (4/30; 13,0 %) пациенток, тазовыми расстройствами (в виде недержания мочи) – у 5 (5/30; 16,6 %) пациенток. Пара- или монопарез имелся у 5 (5/30; 16,6 %) пациенток, но был вызван метастатическим поражением позвонков.

Балльная оценка неврологического статуса каждой пациентки определялась путем суммирования баллов каждого симптома, который имелся у больной. Пример подсчета баллов неврологической симптоматики у нескольких больных, вошедших в исследование, приведен в табл. 4.

 

Таблица 4. Пример оценки (балл) неврологической симптоматики у больных раком молочной железы

Table 4. Example of calculating the score for neurological symptoms in patients with breast cancer

Номер пациентки Patient’s number	Оценка неврологической симптоматики Assessment of neurological symptoms	Сумма Total
1	Головная боль – 1 Headache – 1	1
2	Мозжечковая атаксия – 2 Cerebellar ataxia – 2	2
3	Менингеальная симптоматика – 2, недостаточность III черепного нерва – 1 Meningeal symptoms – 2, third cranial nerve insufficiency – 1	3
4	Головная боль – 2, атаксия – 2 Headache – 2, ataxia – 2	4
5	Симптомы синдрома конского хвоста – 2, недостаточность III черепного нерва – 1, каудальной группы нервов – 2 Cauda equina symptoms – 2, third cranial nerve insufficiency – 1, caudal nerve insufficiency – 2	5
6	Менингеальная симптоматика – 2, головная боль – 2, атаксия – 2 Meningeal symptoms – 2, headache – 2, ataxia – 2	6

 

Анализ взаимосвязи неврологического статуса с опухолевым цитозом до лечения показал, что зависимость между этими показателями отсутствовала (r = 0,056; p = 0,770): так, при невысоком уровне опухолевого цитоза могла быть выраженная неврологическая симптоматика (75 клеток, оценка симптоматики – 6 баллов) и, наоборот, при повышенном уровне цитоза могли быть легкие неврологические проявления (400 клеток, оценка симптоматики – 3 балла).

Все пациентки получали метотрексат по следующей схеме: 15 мг метотрексата интратекально 2 раза в неделю в течение 1 мес (8 введений), далее – 15 мг метотрексата интратекально 1 раз в неделю (4 введения), затем – 15 мг 1 раз в месяц до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Использовался также вариант лечения 15 мг метотрексата интратекально 1 раз в 2 нед при недостаточном неврологическом и цитологическом ответах после интенсивного курса введений.

Через 1 мес после интратекального введения 15 мг метотрексата улучшение ранее имевшейся неврологической симптоматики отмечалось у 17 (17/30; 56,6 %) пациенток. У 9 (9/17; 52,9 %) отмечалось полное отсутствие опухолевых клеток в ликворе. У 8 (8/17; 47,0 %) пациенток цитоз снизился более чем в 2 раза. Примечательно, что все пациентки (по данным МРТ) имели лептоменингеальное поражение на церебральном уровне, и ведущими симптомами были головная боль, глазодвигательные нарушения, атаксия. Среди них отсутствовали пациентки с поражением на спинальном уровне.

В 5 (5/30; 16,6 %) случаев клеточный цитоз уменьшился, но не более чем в 1,2 раза (не более 20 %), что не отразилось на неврологическом статусе пациенток: он оставался стабильным. В 4 (4/30; 13,3 %) случаев цитоз увеличился более чем в 1,2 раза (или ≥ 20 %), что привело к нарастанию имеющихся неврологических симптомов у больных и появлению новых. В 4 (4/30; 13,3 %) случаев цитоз увеличился в 1,1 раза (на 5–10 %), что не отразилось на неврологическом статусе пациенток.

Таким образом, к концу 1-го месяца улучшение неврологического статуса с одновременным снижением количества опухолевых клеток в ликворе отмечено у 17 (17/30; 56,6 %) пациенток. Ухудшение неврологического статуса и увеличение цитоза отмечено у 4 (4/30; 13,3 %) пациенток. Для 9 (9/30; 31,1 %) пациенток колебания количества опухолевых клеток в ликворе были незначительными, и это не отразилось на их неврологическом статусе – он оставался стабильным.

Второй месяц пациентки получали метотрексат 15 мг интратекально 1 раз в неделю. К концу 2-го месяца прогрессирование неврологической симптоматики отмечено у 5 (5/30; 16,6 %) пациенток при увеличении количества опухолевых клеток в ликворе более чем в 1,2 раза (или ≥ 20 %). Смерть наступила в 5 (5/30; 16,6 %) случаев, из них причиной смерти лептоменингеальное прогрессирование имелось в 3 (3/30; 10,0 %) случаев, в 1 случае (1/30; 3,3 %) – от прогрессирования экстракраниальных метастазов, и в 1 случае (1/30; 3,3 %) – от соматических осложнений. Отсутствие опухолевых клеток в ликворе сохранялось у 8 (8/30; 26,6 %) пациенток, что отражалось стабильной неврологической симптоматикой или дальнейшим улучшением ранее имеющихся симптомов. У 7 (7/30; 23,3 %) пациенток количество опухолевых клеток в ликворе уменьшилось более чем в 2 раза (или ≥ 50 %), что также отражалось улучшением неврологической симптоматики. У 10 пациенток (10/30; 33,3 %) изменения цитоза были незначительными (< 1,1 раза) и не привели к изменению неврологической симптоматики или появлению новых симптомов: у 5 (5/30; 16,6 %) пациенток цитоз снизился и у 5 (5/30; 16,6 %) пациенток – повысился.

Выявлена прямая статистически значимая корреляция количества опухолевых клеток в ликворе и степени выраженности неврологических нарушений – через 1 мес от начала лечения r = 0,702; p = 0,000 и через 2 мес – r = 0,819; p = 0,000. Выявлено, что по мере изменения опухолевого цитоза в ликворе менялся и неврологический статус:

• при уменьшении количества опухолевых клеток в ликворе в 2 раза и более (или ≥ 50 %) снижалась степень выраженности неврологических нарушений (на 1 балл и более);
• при увеличении количества опухолевых клеток в ликворе в 1,2 раза и более (или ≥ 20 %) ухудшался и неврологический статус в виде появления новых симптомов или нарастания имевших место ранее.

Следует отметить, что такая корреляция прослеживалась на всем протяжении лечения (рис. 3). На рис. 3, б приведены данные пациенток, у которых в процессе терапии отмечалось снижение количества опухолевых клеток в ликворе в 2 раза и более, что сопровождалось улучшением неврологического статуса. На рис. 3, г отображены данные пациенток, у которых в процессе терапии отмечалось незначительное снижение или увеличение количества опухолевых клеток в ликворе, не сопровождающееся изменением неврологического статуса. Исключение составляют данные 2 пациенток с разнонаправленной динамикой, у которых уменьшение количества опухолевых клеток в ликворе через 1 мес после лечения сменилось увеличением через 2 мес терапии. На рис. 3, е продемонстрированы данные пациенток, у которых в процессе терапии отмечалось незначительное снижение или увеличение количества опухолевых клеток в ликворе, не сопровождающееся изменением неврологического статуса. Исключение составляют данные 2 пациенток с разнонаправленной динамикой, у которых уменьшение количества опухолевых клеток в ликворе через 1 мес после лечения сменилось увеличением через 2 мес терапии.

 

Рис. 3. Сравнительная характеристика динамики количества опухолевых клеток в ликворе и неврологического статуса по данным пациенток: 1 – со снижением количества опухолевых клеток в ликворе в 2 раза и более (а) и улучшением неврологического статуса (б); 2 – с увеличением количества опухолевых клеток в ликворе в 1,2 раза и более (в) и ухудшением неврологического статуса (г); 3 – с незначительным снижением или увеличением количества опухолевых клеток в ликворе (д), без изменения неврологического статуса (е)

Fig. 3. Comparative characteristics of the dynamics of changes in the number of tumor cells in cerebrospinal fluid and neurological status according to patient data: 1 – with a decrease in the number of tumor cells in cerebrospinal fluid by two times or more (а) and improvement of neurological status (б); 2 – with an increase in the number of tumor cells in cerebrospinal fluid by 1.2 times or more (в) and deterioration of neurological status (г); 3 – with slight decrease or increase in the number of tumor cells in cerebrospinal fluid (д) without change in neurological status (е)

 

Начиная с 3-го месяца те пациентки, которые не имели опухолевого цитоза в ликворе или у которых отмечалось существенное снижение цитоза, получали метотрексат 15 мг интратекально 1 раз в месяц. Пациентки с нарастающим цитозом получали метотрексат 15 мг интратекально 1 раз в 14 дней.

В 20 (20/30; 66,6 %) случаев при наличии экстракраниальных метастазов, помимо интратекального метотрексата, пациентки получали системную химиотерапию в зависимости от рецепторного статуса и молекулярно-генетических особенностей первичной опухоли. В 10 (10/30; 33,3 %) случаев солитарного поражения мозговых оболочек пациентки получали только метотрексат (интратекально). Медиана выживаемости в группе солитарного поражения (только оболочки головного мозга) составила 12,8 мес. В группе пациенток с наличием экстракраниальных метастазов медиана выживаемости составила 8,2 мес, наихудшие показатели отмечались у пациенток с экстракраниальными метастазами более чем на 2 уровнях. Медиана выживаемости во всей группе составила 10,5 мес (min – 1 мес, max – 40 мес). Факторами негативного прогноза являлись:

1. трижды негативный или люминальный НЕR-отрицательный рак;
2. короткий период между диагностикой первичной опухоли и лептоменингеальными метастазами;
3. более 1 области экстракраниального метастазирования;
4. наличие внутримозговых метастазов.

Прогрессирование лептоменингеального поражения, сопровождающееся нарастанием неврологической симптоматики, в 12 (12/30; 40,0 %) случаев привело к смертельному исходу. Уровень опухолевого цитоза в ликворе на момент нарастания неврологической симптоматики во всех случаях менялся в сторону нарастания более чем в 1,2 раза (или ≥ 20 %) от уровня цитоза в период стабилизации. В 14 (14/30; 46,6 %) случаев смерть наступила от экстракраниального прогрессирования. Из них в 9 (9/14; 64,3 %) случаев количество опухолевых клеток в ликворе оставалось стабильным, что не приводило к нарастанию неврологической симптоматики. В 5 (5/14; 36,7 %) случаев нарастание цитоза было более чем в 1,2 раза (или ≥ 20 %) и сопровождалось нарастанием неврологической симптоматики. У 3 пациенток ухудшение наступило ввиду роста имеющихся и появления новых церебральных метастазов. В 1 случае зарегистрирована смерть от сопутствующей соматической патологии.

Пациенты с лептоменингеальным поражением при солидных опухолях имеют плохой прогноз, и все лечение направлено на стабилизацию неврологического статуса пациентов. При этом интратекальная терапия при солидных опухолях может быть использована только у пациенток с лептоменингельными метастазами РМЖ (метотрексат, при НЕR2-положительных опухолях – трастузумаб). В арсенале клинициста необходима методика оценки прогноза динамики неврологической симптоматики в ходе лечения. В мировой литературе мнение о прогностической роли количественной оценки циркулирующих опухолевых клеток в ликворе противоречивы. С одной стороны, считается, что количественная оценка циркулирующих опухолевых клеток в ликворе не может быть использована в качестве прогностического фактора в связи с особенностями циркуляции ликвора, неравномерным распределением опухолевых клеток в субарахноидальном пространстве [17]. С другой стороны, все больше работ указывают на прогностическую роль количественной оценки [18, 19]. Совершенствуются методики выявления опухолевых клеток в ликворе (цитологическое исследование, использование автоматизированной системы подсчета циркулирующих опухолевых клеток, опухолевых ДНК) [20, 21].

В нашем исследовании мы попытались проследить корреляцию между количественными показателями опухолевого цитоза в ликворе и динамикой неврологического статуса пациентов. Выявлено, что при снижении опухолевого цитоза в ликворе в 2 раза и более, или ≥ 50 % от исходного уровня, отмечалось улучшение или регресс неврологической симптоматики. Причем наиболее быстро регрессировали церебральные симптомы, в последнюю очередь – спинальные. Лучший прогноз имели пациентки с исходно низким уровнем опухолевого цитоза, в то же время низкий уровень цитоза до лечения не гарантировал хорошие неврологические показатели до начала терапии. Нарастание неврологической симптоматики отмечалось при росте количества опухолевых клеток в ликворе в 1,2 раза и более (или ≥ 20 %). Динамику данных нейровизуализации (МРТ головного мозга с контрастным усилением) не оценивали, поскольку рентгенологические признаки, типичные для лептоменингеального поражения, как правило, малы по объему и сложны по геометрии, современная технология МРТ не позволяет проводить количественную оценку имеющихся изменений на томограмме.

Заключение

Таким образом, количество опухолевых клеток в ликворе до начала лечения не определяло тяжесть состояния пациенток. При невысоком уровне опухолевого цитоза могла присутствовать выраженная неврологическая симптоматика, и, наоборот, при высоком уровне могли быть легкие неврологические проявления. Тем не менее прослеживалась динамика в процессе лечения пациенток. Клиническая картина менялась в зависимости от показателя опухолевого цитоза:

• улучшение или регресс неврологической симптоматики отмечались при снижении опухолевого цитоза в ликворе в 2 раза и более (или ≥ 50 %) от исходного уровня;
• нарастание неврологической симптоматики отмечалось при росте количества опухолевых клеток в ликворе 1,2 раза и более (или ≥ 20 %);
• наиболее быстрое и наиболее частое число неврологических и цитологических ответов происходило к концу 1-го месяца интратекального введения метотрексата (15 мг 2 раза в неделю) у 17 (17/30; 56,6 %) пациенток: у 8 (8/17; 47,1 %) отмечалось полное отсутствие опухолевых клеток в ликворе, и у 9 (9/17; 53,9 %) – цитоз снизился более чем в 2 раза.

В первую очередь регрессировали глазодвигательные нарушения, уменьшилась головная боль.

Наибольший рост неврологической симптоматики отмечался к концу 2-го месяца лечения – у 9 (9/30; 30,0 %) больных, у которых рост количества опухолевых клеток в ликворе составил более чем в 1,2 раза, причем это были те пациентки, у которых отмечался нарастающий цитоз после 1-го месяца лечения.

Оценка динамики опухолевого цитоза в ликворе наряду с клинической характеристикой могут быть рекомендованы к использованию в прогнозе ответа на лечение у пациенток с лептоменингеальными метастазами РМЖ.

Вклад авторов

Д.М. Белов: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, подготовка заключений по результатам исследований;

А.Х. Бекяшев, Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Алешин: разработка дизайна исследования, подготовка заключений по результатам исследований;

Е.А. Москвина, А.А. Митрофанов, Е.В. Прозоренко, Р.А. Суфианов: получение клинических данных для анализа;

А.А. Борунова, Т.Н. Заботина: разработка дизайна исследования, анализ статистических данных, подготовка заключений по результатам исследований;

М.М. Хатукаева: получение цитологических данных для исследования.

Authors’ contributions

D.M. Belov: study design development, data acquisition, data analysis, and preparation of conclusions based on the study results;

A.Kh. Bekyashev, D.R. Naskhletashvili, V.A. Aleshin: study design development, and preparation of conclusions based on the study results;

E.A. Moskvina, A.A. Mitrofanov, E.V. Prozorenko, R.A. Sufianov: clinical data acquisition;

A.A. Borunova, T.N. Zabotina: study design development, statistical data analysis and preparation of conclusions based on the study results;

M.M. Khatukaeva: cytological data acquisition.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Работа выполнена в рамках НИОКТР (регистрационный номер 123021600103-5 NUYO-2023-0021).

Funding. The work was carried out within the framework of research and development (registration number 123021600103-5 NUYO-2023-0021).

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Compliance with patient rights and principles of bioethics. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

About the authors

Dmitry M. Belov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1766-0032
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Ali K. Bekyashev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4160-9598
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522; bld. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow, 125993

Ekaterina A. Moskvina

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5242-9309
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

David R. Naskhletashvili

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4218-9652
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Anna A. Borunova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1854-3455
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Vladimir A. Alyoshin

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1389-9038
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Alexey A. Mitrofanov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4125-7342
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Evgeny V. Prozorenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenovskiy University), Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8880-1758
Russian Federation, bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991

Madina M. Khatukayeva

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-7517-4358
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

Rinat A. Sufianov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenovskiy University), Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4031-0540
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522; bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119991

Tatiana N. Zabotina

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: dmbelov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7631-5699
Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

References

Supplementary files