The importance of the level of T-cell receptor excision circles and κ-deletion B-cell receptor excision circles in the effectiveness of therapy for metastatic ovarian cancer

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. Antigen load, expression of programmed cell death ligand 1 and T-cell receptors play a key role in the formation of specific antitumor immunity. The marker of the diversity of the repertoire of receptors of immunocompetent cells to various antigens are T-cell receptor excision circles (TREC) and the κ-deletion B-cell receptor excision circles (KREC), which are extrachromosomal DNA structures.

Aim. To evaluate the effect of the diversity of TREC and KREC on the effectiveness of olaparib therapy for generalized ovarian cancer.

Materials and methods. The study included 40 patients undergoing treatment at the Republican Clinical Oncological Dispensary (RCOD) of the Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan for ovarian cancer. The local ethics committee of RCOD approved on July 21, 2022 the protocol “IO-001” of a single-center non-randomized open clinical trial entitled “Determination of TREC and KREC in patients with malignant neoplasms of various localizations”. All patients were prescribed olaparib therapy (international non-proprietary name). To identify mutations in genes associated with HRD (homologous recombination deficiency), next-generation sequencing by allele-specific polymerase chain reaction was used. Before the start of therapy, the level of TREC and KREC was assessed.

Results. Before the start of therapy in the general population, the median TREC was 9.6 copies/105 cells, the median KREC was 183.8 copies/105 cells. The minimum and maximum TREC levels were 0.07 copies/105 cells and 215 copies/105 cells, respectively. The minimum and maximum KREC levels were 2.8 copies/105 cells and 1559.42 copies/105 cells, respectively. In the group of patients with disease progression, the level of TREC was low. According to the results of the study, disease progression was predicted at a TREC value < 13.23 copies/105 cells. The obtained results indicate a significantly low level of KREC before the start of therapy in patients who progressed during therapy.

Conclusion. The prognostic role of TREC and KREC has been determined. Further research will allow us to take into account changes in TREC and KREC indicators in dynamics and use the prognostic value of these changes in the treatment of ovarian cancer. Threshold levels of TREC (13.23 copies/105 cells) and KREC (251.04 copies/105 cells) were detected, below which disease progression was observed.

Full Text

Введение

В последние годы подходы к лечению наследственных форм рака яичников (РЯ) кардинально поменялись, что связано с открытием генов BRCA1 (breast сancer associated gene) и BRCA2. У носителей герминальных мутаций в генах BRCA наблюдается повышенный риск развития не только РЯ, но и злокачественных новообразований других локализаций. Известно, что примерно 20–30 % случаев РЯ связаны с герминальными и соматическими мутациями в генах репарации [1–3].

В канцерогенезе РЯ, кроме мутационной трансформации, важная роль отводится иммунному надзору над опухолью. При этом генетическая нестабильность раковых клеток способствует их неконтролируемой пролиферации и экспрессии неоантигенов, которые распознаются иммунной системой [4].

Вероятность формирования специфического противоопухолевого иммунитета определяется разнообразием неоантигенов, которое зависит от мутационной нагрузки (tumor mutational burden, TMB) [5, 6]. Хорошо известно, что TMB предсказывает ответ на иммунотерапию при солидных новообразованиях, что описано как в доклинических, так и в клинических исследованиях [7–14]. При этом РЯ считается опухолью с низким уровнем мутационной нагрузки [15, 16]. Для РЯ медиана TMB составляет 3,6 мутации/Mb, а средняя мутационная нагрузка – 5,3 мутации/Mb [17].

Несмотря на высокую долю HRD (homologous recombination deficiency – дефицит гомологичной рекомбинации) положительного рака яичников, повышенную инфильтрацию Т-лимфоцитами (CD8+ TILs) и высокую экспрессию опухолевых антигенов, попытки применения многих препаратов контроля иммунных точек остаются неэффективными [18–21]. Однако при этом отмечается, что сочетание иммуно- и химиотерапии с таргетными препаратами способствует усилению формирования специфического противоопухолевого иммунитета. Ряд авторов также указывают на то, что ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) усиливают вероятность формирования специфического противоопухолевого иммунитета [22, 23]. В клиническом исследовании TOPACIO/KEYNOTE-162 PARP-ингибитор нирапариб продемонстрировал эффективность в сочетании с пембролизумабом при платинорезистентном РЯ [24].

Фактор роста эндотелия сосудов в развитии РЯ играет важную роль в генерализации опухоли. Кроме того, известно, что фактор роста эндотелия сосудов также ингибирует дендритные клетки и инфильтрирующие опухоль лимфоциты [25], которые играют ключевую роль в формировании специфического противоопухолевого иммунитета. Так, в клиническом исследовании II фазы комбинация бевацизумаба с пембролизумабом продемонстрировала эффективность при РЯ [26, 27]. Улучшение объективного ответа также отмечено в лечении платинорезистентного РЯ при назначении комбинации пембролизумаба с пегилированным липосомальным доксорубицином [28, 29].

Оценка уровня экспрессии лигандов запрограммированной клеточной гибели-1 выполняется при многих злокачественных новообразованиях, тем не менее A. Pawłowska и соавт. отмечают, что пороговое значение для РЯ не определено и требует дальнейшего исследования [30].

Роль иммунной системы в надзоре за злокачественными клетками при РЯ известна уже много лет. Необходимо отметить, что, кроме TMB и антигенной нагрузки, важная роль в формировании специфического противоопухолевого иммунитета отводится Т-клеточным рецепторам. Маркерами разнообразия рецепторов иммунокомпетентных клеток к антигенам являются эксцизионные кольца Т-клеточного рецептора (T-cell receptor excision circles, TREC) и κ-делеционного элемента В-клеток (κ-deletion B-cell receptor excision circles, KREC), которые относятся к внехромосомным структурам ДНК [31].

Цель исследования – оценка влияния уровней TREC и KREC на эффективность терапии олапарибом больных генерализованным раком яичников.

Материалы и методы

Локальным этическим комитетом Республиканского клинического онкологического диспансера Минздрава Республики Башкортостан 21 июля 2022 г. было одобрено одноцентровое нерандомизированное открытое клиническое исследование «Определение TREC и KREC у пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций».

В исследование включили 40 женщин, средний возраст которых составил 57,9 года (от 27 лет до 81 года). Пациенткам по поводу РЯ и фаллопиевых труб назначали олапариб (международное непатентованное наименование). У вошедших в исследование пациенток в анамнезе отсутствовали острые и хронические воспалительные заболевания. У всех пациенток мутации в генах репарации HRD определяли в венозной крови и ткани опухоли. Молекулярно-генетическое исследование проводили с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на аппарате Rotor-Gene Q (QIAGEN, Германия), что позволило обнаружить как соматические, так и герминальные мутации. В исследовании применяли диагностическую панель, которая позволяет определить мутации, обнаруживаемые с высокой частотой в генах BRCA1 (3819delGTAAA, 4153delA, 5382insC, 300T> G, 2080delA, 185delAG) и ВRCA2 (6174delT). При получении отрицательных результатов после исследования методом ПЦР биоматериалы использовали для проведения исследования методом секвенирования следующего поколения. Забор венозной крови в вакуумную пробирку осуществляли однократно до начала терапии олапарибом, а также проводили оценку общего и биохимического анализов крови, коагулограммы.

При определении уровней TREC и KREC для выделения ДНК из клинического материала использовали реагенты «РИБО-преп» (ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Россия), для ПЦР – набор реагентов «ИММУНО-БИТ («АБВ-тест», Россия). Для исследования применяли амплификатор Real-time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, США) и детектирующий амплификатор ДТ-96 («ДНК-Технология», Россия).

По возрасту когорта вошедших в исследование пациенток распределилась следующим образом: от 25 до 44 лет – 7 (17,5 %), от 45 до 60 лет – 12 (30 %), старше 60 лет – 21 (52,5 %).

Статистический анализ проводили с помощью специализированной программы StatTech v.4.6.1 («Статтех», Россия). Полученные данные считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Анализ выполнен среди 40 пациенток с метастатическим РЯ. До начала терапии в общей популяции медиана TREC составила 9,6 копии/105 клеток [межквартильный интервал 1-го и 3-го квартилей – Q1–Q3: 3,25–51,77], медиана уровня KREC составила 183,8 копии/105 клеток [Q1 – Q3: 89,85–352,97]. Минимальное и максимальное значения TREC составили 0,07 копии/105 клеток и 215,0 копии/105 клеток соответственно. Минимальное и максимальное значения KREC составили 2,8 копии/105 клеток и 1559,42 копии/105 клеток соответственно.

Все 40 пациенток имели платиночувствительный BRCA-ассоциированный РЯ. Каждой пациентке в 1-й линии лечения проведено 6 курсов внутривенной химиотерапии по схеме паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в комбинации с препаратом карбоплатин в дозе, рассчитанной как AUC 6 (площадь под кривой «концентрация – время»), каждые 3 нед. В последующем, после достижения объективного ответа на химиотерапию, назначали поддерживающую терапию олапарибом, лечение проводили до появления признаков прогрессирования заболевания. Динамику заболевания оценивали по данным компьютерной томографии.

Нами выполнен анализ уровня TREC в группах пациентов с прогрессированием заболевания и без такового (табл. 1).

 

Таблица 1. Уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) у пациенток с прогрессированием рака яичников и без такового

Table 1. T-cell receptor excision circle (TREC) levels in patients with ovarian cancer with and without disease progression

Течение заболевания

Disease course

TREC (копии / 105 клеток)

TREC (copies / 105 cells)

p

Медиана

Median

Q1–Q3

Нет прогрессирования (n = 14)

Non-progression (n = 14)

70,58

42,39–129,32

< 0,001

Прогрессирование (n = 26)

Progression (n = 26)

5,14

0,91–9,75

 

По результатам исследования у пациентов с низким уровнем TREC наблюдали высокую частоту прогрессирования заболевания.

Для определения риска рецидива в зависимости от уровня TREC проведена оценка вероятности с помощью ROC-анализа (receiver operating characteristic). Площадь ROC-кривой – 0,945 ± 0,044 (95 % доверительный интервал 0,858–1,000). Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001).

Значение TREC в точке cut-off (наивысшее значение индекса Юдена) – 13,23 копии/105 клеток. При уровне TREC ниже данного прогнозируется прогрессирование РЯ. Чувствительность и специфичность модели составили 84,6 и 92,9 % соответственно.

При оценке динамики заболевания у 4 (10 %) пациенток констатировали прогрессирование, полный ответ (ПО) – у 15 (37,5 %), частичный ответ (ЧО) – у 11 (27,5 %), стабилизацию – у 10 (25 %) женщин. На фоне терапии олапарибом частота объективного ответа составила 65 %: ПО (37,5 %) + ЧО (27,5 %). Частота клинического эффекта равна 90 %: ПО (37,5 %) + ЧО (27,5 %) + стабилизация заболевания (25 %).

Для определения зависимости объективного ответа от разнообразия Т-клеточных рецепторов при терапии олапарибом нами выполнен анализ уровня TREC в зависимости от характера ответа по RECIST1.1 (Response evaluation criteria in solid tumors – критерии оценки ответа солидных опухолей [на лечение]) (табл. 2).

 

Таблица 2. Уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) в зависимости от характера ответа на терапию

Table 2. T-cell receptor excision circle (TREC) levels according to the type of response to therapy

Ответ на терапию

Response level

TREC (копии / 105 клеток)

TREC (copies / 105 cells)

p

Медиана

Median

Q1–Q3

ПО (n = 15)

CR (n = 15)

71,87

44,18–125,71

< 0,001

pЧО–ПО = 0,008

pстаб.–ПО < 0,001

pпрог.–ПО <  0,001

pPR–CR = 0,008

pstab.–CR < 0,001

pprog.–CR < 0,001

ЧО (n = 11)

PR (n = 11)

8,25

5,77–11,07

Стабилизация (n = 10)

Stable (n = 10)

0,89

0,49–5,41

Прогрессирование (n = 4)

Progression (n = 4)

0,95

0,78–1,17

Примечание. ЧО – частичный ответ; ПО – полный ответ; прог. – прогрессирование; стаб. – стабилизация.

Note. PR (partial response) – частичный ответ; CR (complete response) – полный ответ; prog. – progression; stab. – stable.

 

В ходе исследования нами отмечено, что у пациентов с ПО статистически значимо выше медиана уровня TREC, чем у пациентов с ЧО или со стабилизацией и прогрессированием заболевания. Полученные результаты подтверждают роль иммунной системы в надзоре за злокачественными клетками при терапии олапарибом.

Нами также проведен анализ уровня KREC в группах пациенток с прогрессированием РЯ и без такового (табл. 3).

 

Таблица 3. Уровень κ-делеционного элемента В-клеток (KREC) у пациенток с прогрессированием рака яичников и без такового

Table 3. κ-deletion B-cell receptor excision circles (KREC) levels in patients with ovarian cancer with and without disease progression

Течение заболевания

Disease course

KREC (копии / 105 клеток)

KREC (copies / 105 cells)

p

Медиана

Median

Q1–Q3

Нет прогрессирования (n = 14)

Non-progression (n = 14)

305,96

186,69–647,50

0,019

Прогрессирование (n = 26)

Progression (n = 26)

129,88

74,43–235,57

 

В группе с прогрессированием в сравнении с пациентками без такового уровень KREC статистически значимо ниже (p = 0,019), что является суррогатным маркером отрицательной динамики.

При анализе вероятности прогрессирования в зависимости от уровня KREC определена площадь ROC-кривой, которая составила 0,728 ± 0,088 (95 % доверительный интервал 0,555–0,901). Представленная модель оказалась статистически значимой (p = 0,019).

Значение KREC в точке cut-off (наивысшее значение индекса Юдена) – 251,04 копии/105 клеток. В группе с KREC ниже данного уровня риск прогрессирования РЯ выше. Чувствительность и специфичность модели – соответственно 80,8 и 64,3 %.

При оценке уровня KREC в зависимости от характера ответа на терапию у женщин с генерализованным РЯ выявлены статистически значимые различия (табл. 4).

 

Таблица 4. Уровень κ-делеционного элемента В-клеток (KREC) в зависимости от максимального ответа у женщин с генерализованным раком яичников

Table 4. κ-deletion B-cell receptor excision circles (KREC) levels according to the best overall response in women with advanced ovarian cancer

Максимальный ответ

Response level

KREC, копии / 105 клеток

KREC (copies / 105 cells)

p

Медиана

Median

Q1–Q3

Полный ответ (n = 15)

Complete response (n = 15)

300,53

178,62–767,67

0,02

Частичный ответ (n = 11)

Partial response (n = 11)

244,44

94,82–510,05

Стабилизация (n = 10)

Stable (n = 10)

136,04

74,43–178,96

Прогрессирование (n = 4)

Progression (n = 4)

93,44

71,80–102,31

 

В зависимости от характера ответа на терапию у женщин с распространенным РЯ определяются статистически значимые различия (p = 0,02) уровня KREC, что отражает дефицит со стороны В-клеточного иммунитета у пациентов с худшим ответом.

Обсуждение

У пациентов с распространенным РЯ отмечено прогрессирование заболевания при низком уровне TREC и KREC при терапии олапарибом.

Следует отметить, что геномная нестабильность усложняет формирование противоопухолевого иммунитета. Применение противоопухолевых лекарственных препаратов часто не позволяет добиться длительного контроля над опухолью, что обусловлено неоднородностью и геномной нестабильностью злокачественных новообразований. При применении PARP-ингибиторов у пациентов с HRD-мутациями прогрессирование заболевания обусловлено формированием резистентного клона клеток, когда важная роль отводится иммунному надзору над опухолью, эффективность которого определяется разнообразием репертуара Т-клеточных рецепторов. В формировании противоопухолевого иммунитета важная роль также отводится развитию антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, что представляет собой механизм клеточно-опосредованной иммунной защиты, при котором с неоантигенами связываются специфические антитела. При этом вероятность формирования специфического клеточного и гуморального иммунитета зависит соответственно от разнообразия Т- и В-клеточных рецепторов, маркерами которых являются уровни TREC и KREC.

При формировании специфического противоопухолевого иммунитета у больных РЯ назначение препаратов ингибиторов контрольных точек иммунитета позволяет снять блокаду с иммунной системы [22–24], что способствует улучшению контроля над заболеванием. К тому же назначение PARP-ингибиторов в сочетании с иммунотерапией является ключом к успешным клиническим исходам, что показало обнадеживающие результаты [31, 32].

В настоящей работе представлены уровни TREC и KREC у больных с генерализованным РЯ. Дальнейшие исследования уровней TREC и KREC позволят использовать прогностическое значение этих параметров в практической онкологии.

Для эффективного лечения РЯ с драйверными мутациями необходимо более глубокое понимание взаимоотношений между опухолью и иммунной системой организма в целом [24]. Представленные результаты исследования значительно улучшают понимание о состоянии иммунной системы и его влияние на эффективность различных схем противоопухолевой лекарственной терапии.

Полученные результаты исследования демонстрируют возможность применения оценки уровня TREC и KREC, что позволяет определить риски прогрессии злокачественных новообразований. Определена связь между концентрациями TREC и KREC с клиническими исходами, что говорит о роли клеточного и гуморального иммунодефицита в прогнозе заболевания у больных распространенным РЯ. Установление пороговых значений TREC, ниже которых значительно возрастает риск прогрессирования и смерти, может стать основой для выбора персонализированного подхода к терапии. Использование маркеров, таких как TREC и KREC, в качестве прогностических индикаторов представляет собой многообещающий подход, который может помочь в выборе пациентов для более агрессивного лечения.

Заключение

В работе представлены результаты исследования уровня TREC и KREC у больных с генерализованным РЯ. Выявлены пороговые уровни TREC (13,23 копии/105 клеток) и KREC (251,04 копии/105 клеток), ниже которых наблюдается прогрессирование заболевания. Представлена прогностическая значимость уровней TREC и KREC. Полученные результаты демонстрируют возможность использования TREC и KREC как маркеров, влияющих на результаты лечения и показатели выживаемости пациенток.

×

About the authors

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan; Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995
Russian Federation, 73/1 Oktyabrya Avenue, 450054, Ufa; 3 Lenina St., 450008, Ufa; 106 Pervomaiskaya St., 620078, Ekaterinburg

Irina A. Tuzankina

Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Sverdlovsk Region Regional Children’s Clinical Hospital

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7496-0950
Russian Federation, 106 Pervomaiskaya St., 620078, Ekaterinburg; 32 Serafima Deryabina St., 620085, Ekaterinburg

Konstantin V. Menshikov

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan; Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3734-2779
Russian Federation, 73/1 Oktyabrya Avenue, 450054, Ufa; 3 Lenina St., 450008, Ufa

Ainur F. Nasretdinov

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8340-7962
Russian Federation, 73/1 Oktyabrya Avenue, 450054, Ufa

Nadezhda I. Sultanbaeva

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5926-0446
Russian Federation, 73/1 Oktyabrya Avenue, 450054, Ufa

Shamil I. Musin

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1185-977X
Russian Federation, 73/1 Oktyabrya Avenue, 450054, Ufa

Adel A. Izmailov

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan; Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8461-9243
Russian Federation, 73/1 Oktyabrya Avenue, 450054, Ufa; 3 Lenina St., 450008, Ufa

Mikhail V. Sultanbaev

Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2222-4940
Russian Federation, 3 Lenina St., 450008, Ufa

Angelina A. Izmailova

P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0328-0944
Russian Federation, build. 1, 6 Pogodinskaya St., 119121, Moscow

Evgeniy A. Troshenkov

P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2136-5028
Russian Federation, build. 1, 6 Pogodinskaya St., 119121, Moscow

Dmitry A. Kudlay

Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenovskiy University); State Scientific Center “Institute of Immunology”

Email: rkodrb@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467
Russian Federation, 3 Lenina St., 450008, Ufa; build. 2, 8 Trubetskaya St., 119048, Moscow; 24 Kashirskoe Shosse, 115522, Moscow

References

  1. Sambasivan S. Epithelial ovarian cancer: review article. Cancer Treat Res Commun 2022;33:100629. doi: 10.1016/j.ctarc.2022.100629
  2. Ripperger T., Gadzicki D., Meindl A., Schlegelberger B. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet 2009;17(6):722–31. doi: 10.1038/ejhg.2008.212
  3. Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Mitiushkina N.V. et al. Hereditary breast-ovarian cancer syndrome in Russia. Acta Naturae 2010;2(2):31–5.
  4. Seidel J.A., Otsuka A., Kabashima K. Anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapies in cancer: mechanisms of action, efficacy, and limitations. Front Oncol 2018;8:86. doi: 10.3389/fonc.2018.00086
  5. Keenan T.E., Burke K.P., Van Allen E.M. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade. Nat Med 2019;25(3):389–402. doi: 10.1038/s41591-019-0382-x
  6. Meléndez B., Van Campenhout C., Rorive S. et al. Methods of measurement for tumor mutational burden in tumor tissue. Transl Lung Cancer Res 2018;7(6):661–7. doi: 10.21037/tlcr.2018.08.02
  7. Choucair K., Morand S., Stanbery L. et al. TMB: a promising immune-response biomarker, and potential spearhead in advancing targeted therapy trials. Cancer Gene Ther 2020;27(12):841–53. doi: 10.1038/s41417-020-0174-y
  8. Yarchoan M., Hopkins A., Jaffee E.M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med 2017;377(25):2500–1. doi: 10.1056/NEJMc1713444
  9. Yarchoan M., Albacker L.A., Hopkins A.C. et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers. JCI Insight 2019;4(6):e126908. doi: 10.1172/jci.insight.126908
  10. Hellmann M.D., Callahan M.K., Awad M.M. et al. Tumor mutational burden and efficacy of nivolumab monotherapy and in combination with ipilimumab in small-cell lung cancer. Cancer Cell 2018;33(5):853–61.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2018.04.001
  11. Hellmann M.D., Nathanson T., Rizvi H. et al. Genomic features of response to combination immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Cell 2018;33(5):843–52.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.018
  12. Rizvi H., Sanchez-Vega F., La K. et al. Molecular determinants of response to anti-programmed cell death (PD)-1 and anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade in patients with non-small-cell lung cancer profiled with targeted next-generation sequencing. J Clin Oncol 2018;36(7):633–41. doi: 10.1200/JCO.2017.75.3384
  13. Rizvi N.A., Hellmann M.D., Snyder A. et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015;348(6230):124–8. doi: 10.1126/science.aaa1348
  14. Fan S., Gao X., Qin Q. et al. Association between tumor mutation burden and immune infiltration in ovarian cancer. Int Immunopharmacol 2020;89(Pt A):107126. doi: 10.1016/j.intimp.2020.107126
  15. Cristescu R., Mogg R., Ayers M. et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science 2018;362(6411):eaar3593. doi: 10.1126/science.aar3593
  16. Park J., Lee J.Y., Kim S. How to use immune checkpoint inhibitor in ovarian cancer? J Gynecol Oncol 2019;30(5):e105. doi: 10.3802/jgo.2019.30.e105
  17. Morse C.B., Elvin J.A., Gay L.M., Liao J.B. Elevated tumor mutational burden and prolonged clinical response to anti-PD-L1 antibody in platinum-resistant recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol Rep 2017;21:78–80. doi: 10.1016/j.gore.2017.06.013
  18. Konstantinopoulos P.A., Ceccaldi R., Shapiro G.I., D’Andrea A.D. Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer. Cancer Discov 2015;5(11):1137–54. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0714
  19. Frey M.K., Pothuri B. Homologous recombination deficiency (HRD) testing in ovarian cancer clinical practice: a review of the literature. Gynecol Oncol Res Pract 2017;4:4. doi: 10.1186/s40661-017-0039-8
  20. Aliyeva T., Aktas B.Y., Gundogdu F. et al. The predictive role of PD-L1 expression and CD8 + TIL levels in determining the neoadjuvant chemotherapy response in advanced ovarian cancer. J Ovarian Res 2024;17(1):234. doi: 10.1186/s13048-024-01533-x
  21. Morand S., Devanaboyina M., Staats H. et al. Ovarian cancer immunotherapy and personalized medicine. Int J Mol Sci 2021;22(12):6532. doi: 10.3390/ijms22126532
  22. Ding L., Kim H.J., Wang Q. et al. PARP inhibition elicits STING-dependent antitumor immunity in BRCA1-deficient ovarian cancer. Cell Rep 2018;25(11):2972–80.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.054
  23. Requesens M., Foijer F., Nijman H.W., de Bruyn M. Genomic instability as a driver and suppressor of anti-tumor immunity. Front Immunol 2024;15:1462496. doi: 10.3389/fimmu.2024.1462496
  24. Konstantinopoulos P.A., Waggoner S., Vidal G.A. et al. Single-arm phases 1 and 2 trial of niraparib in combination with pembrolizumab in patients with recurrent platinum-resistant ovarian carcinoma. JAMA Oncol 2019;5(8):1141–9. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1048
  25. Fu Y.P., Lin H., Ou Y.C. et al. Bevacizumab as a mitigating factor for the impact of high systemic immune-inflammation index on chemorefractory in advanced epithelial ovarian cancer. BMC Cancer 2024;24(1):1377. doi: 10.1186/s12885-024-13087-8
  26. Haunschild C.E., Tewari K.S. Bevacizumab use in the frontline, maintenance and recurrent settings for ovarian cancer. Future Oncol 2020;16(7):225–46. doi: 10.2217/fon-2019-0042
  27. Zsiros E., Lynam S., Attwood K.M. et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer: a phase 2 nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 2021;7(1):78–85. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5945
  28. Lee E.K., Xiong N., Cheng S.C. et al. Combined pembrolizumab and pegylated liposomal doxorubicin in platinum resistant ovarian cancer: a phase 2 clinical trial. Gynecol Oncol 2020;159(1):72–8. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.07.028
  29. Park J.Y., Lee J.Y., Lee Y.Y. et al. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2021. J Gynecol Oncol 2022;33(2):e43. doi: 10.3802/jgo.2022.33.e43
  30. Pawłowska A., Kwiatkowska A., Suszczyk D. et al. Clinical and prognostic value of antigen-presenting cells with PD-L1/PD-L2 expression in ovarian cancer patients. Int J Mol Sci 2021;22(21):11563. doi: 10.3390/ijms222111563
  31. Kornepati A.V.R., Rogers C.M., Sung P., Curiel T.J. The complementarity of DDR, nucleic acids and anti-tumour immunity. Nature 2023;619(7970):475–86. doi: 10.1038/s41586-023-06069-6
  32. Chabanon R.M., Rouanne M., Lord C.J. et al. Targeting the DNA damage response in immuno-oncology: developments and opportunities. Nat Rev Cancer 2021;21(11):701–17. doi: 10.1038/s41568-021-00386-6

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Sultanbaev A.V., Tuzankina I.A., Menshikov K.V., Nasretdinov A.F., Sultanbaeva N.I., Musin S.I., Izmailov A.A., Sultanbaev M.V., Izmailova A.A., Troshenkov E.A., Kudlay D.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-53039 от  04.03.2013.