Obtaining solid dispersions of active pharmaceutical ingredients under supercritical antisolvent conditions: features and prospects of the method

Vladimir B. Markeev; Маркеев В. Б.; Vladimir P. Vinogradov; Виноградов В. П.; Maria K. Sedova; Седова М. К.; Sergey V. Tishkov; Тишков С. В.; Konstantin V. Alekseev; Алексеев К. В.; Evgenia V. Blynskaya; Блынская Е. В.; Vladimir L. Dorofeev; Дорофеев В. Л.

doi:10.17650/1726-9784-2025-24-4-10-18

Obtaining solid dispersions of active pharmaceutical ingredients under supercritical antisolvent conditions: features and prospects of the method

Authors: Markeev V.B.¹, Vinogradov V.P.¹, Sedova M.K.¹, Tishkov S.V.¹, Alekseev K.V.¹, Blynskaya E.V.¹, Dorofeev V.L.¹
Affiliations:
1. Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies
Issue: Vol 24, No 4 (2025)
Pages: 10-18
Section: REVIEW
Published: 17.12.2025
URL: https://bioterapevt.abvpress.ru/jour/article/view/1486
DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2025-24-4-10-18
ID: 1486

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. The solubility of active pharmaceutical ingredients (API) in water is one of the main factors affecting their bioavailability. Various methods are used to improve solubilation, including micronization and the creation of solid dispersions. The use of the method of rapid expansion of supercritical fluids makes it possible to combine the positive properties of micronization and the creation of solid dispersions, however, most APIs are insoluble in the main compound used to create the fluid – carbon dioxide. For this reason, the method of crystallization under supercritical antisolvent (SAS) conditions has been developed, which makes it possible to micronization and create solid dispersions of compounds insoluble in carbon dioxide.

Aim. The analysis of modern achievements in the field of creating solid dispersions (SD) using an analogue of the method of rapid expansion of supercritical liquids – the SAS method, where the liquid is used as an anti-solvent, which significantly expands the possibilities of using this approach.

Results. The use of SAS technology to create SD makes it possible to improve the solubility of API by amorphizing it and ensuring solubility at a level above the equilibrium value. As a polymeric carrier in SD, polyvinylpyrrolidone and hydroxypropylmethylcellulose are mainly used, while as a surfactant, Pluronic® F-127 is employed, which represents a copolymer consisting of ethylene oxide and polypropylene units. Ethanol or methanol is often used as a solvent, including in a mixture with dichloroethane or methylene chloride.

Conclusion. Improving the solubility of API by creating a SD using the SAS method can significantly increase the kinetics of dissolution. Despite its relevance, the process of creating a TD using the SAS method is quite complex, depending both on the API, the polymers and surfactants used, as well as on the process parameters and characteristics, ranging from process temperature and pressure to the mass transfer rate and the shape of the reactor and nozzle.

Keywords

solid dispersion, solubility, fluid technology, active pharmaceutical ingredient, supercritical fluid

Full Text

Введение

Растворимость активных фармацевтических субстанций (АФС) в воде является одним из основных факторов, влияющих на их биодоступность и абсорбцию веществ в организме, влияя на быстроту и полноту всасывания после приема внутрь. Примерно 40 % соединений, используемых в качестве АФС, и 70 % новых молекул-кандидатов относятся ко II и IV классам по Биофармацевтической системе классификации, демонстрируя плохую растворимость в воде [1–3]. Данное обстоятельство может приводить к неприемлемой терапевтической эффективности АФС, что является серьезной проблемой при разработке лекарственных препаратов (ЛП) и затрудняет их коммерциализацию [4].

Для повышения растворимости АФС используют различные методы, такие как микронизация, комплексообразование и создание твердых дисперсий (ТД). Улучшение растворения в ТД достигается как переводом АФС в аморфное состояние, так и путем заключения ее молекул внутрь полимерного носителя (твердый раствор или аморфная ТД – АТД) и стабилизацией размера мелких частиц АФС внутри полимерной матрицы (стекловидная суспензия) [5]. К методам получения ТД можно отнести плавление, удаление растворителя, экструзию горячего расплава, лиофилизацию (сублимационная сушка), распылительную сушку и метод сверхкритических флюидов (СФ) [6–14]. Классические методы приготовления ТД имеют много практических ограничений: методы, связанные с нагреванием, могут повлиять на физические свойства, стабильность полимера-носителя и АФС, часто вызывая их термолиз [15, 16]. При использовании метода удаления растворителя необходимо подбирать общий для АФС и полимера растворитель и добиваться его последующего удаления, а также исключать риски, связанные с повторной кристаллизацией в процессе сушки [17]. При распылительной сушке АФС обычно получают в аморфном состоянии, которое сложно поддерживать [18]. Отметим, что метод СФ позволяет сохранить структуру полимера значительно лучше, чем сублимационная сушка [14]. В целом данная технология представляет собой новый подход к созданию ТД, позволяющий избежать большинства ограничений, встречающихся в других технологиях.

Метод СФ – это воздействие газом, который одновременно проявляет свойства газообразного и жидкого состояния при определенных условиях давления и температуры. Жидкостные свойства СФ обеспечивают эффективную солюбилизацию АФС и полимера, тогда как газообразные – способствуют диффузии молекул и испарению растворителя. Хотя теоретически почти все газы могут быть СФ, на практике используют только немногие из них из-за ограниченных возможностей достижения нужных температур и давления. Фактически более 98 % применения СФ связано с использованием диоксида углерода (CO₂). Это обусловлено с тем, что CO₂ имеет низкие критическую температуру (31 ºC) и давление (7,4 МПа), что облегчает создание надлежащих условий для процесса СФ. Кроме того, газ негорюч, нетоксичен, недорог и относительно экологичен.

Недостатком использования методов на основе СФ для получения ТД является необходимость использования специальной установки. Более того, большинство АФС (примерно 80 %) плохо растворяется в СФ CO₂, поэтому часто применяют технологии, в которых СФ CO₂ выступает как антирастворитель (рис. 1).

Рис. 1. Схема установки SAS (supercritical antisolvent crystallization) и ее различные модификации: а – GAS (gas antisolvent crystallization) – кристаллизация из газового антирастворителя; б – SAS; в – SEA (supercritical enhanced atomization – сверхкритическое усиленное диспергирование), SAA (supercritical assisted atomization – диспергирование с помощью сверхкритического флюида), CAN-BD (carbon dioxide assisted nebulization-bubble dryer – распылительная сушка с применением углекислого газа); г – DELOS (depressurization of an expanded liquid organic solution – сброс давления в расширенном растворе в органическом растворителе). АФС – активные фармацевтические субстанции

Fig. 1. The supercritical antisolvent crystallization (SAS) installation scheme and its various modifications: а – the GAS (gas antisolvent crystallization); б – the SAS; в – SEA (supercritical enhanced atomization), SAA (supercritical assisted atomization), CAN-BD (carbon dioxide assisted nebulization-bubble dryer); г – the DELOS (depressurization of an expanded liquid organic solution). API – active pharmaceutical ingredients

Метод кристаллизации в условиях сверхкритического антирастворителя, или сокращенно метод SAS (supercritical antisolvent crystallization), – один из наиболее эффективных способов получения частиц среди технологий СФ [19]. В процессе SAS раствор АФС (в том числе с поверхностно-активными веществами (ПАВ) или полимерами) вводится в СФ, который действует как антирастворитель. Это приводит к перенасыщению растворенного вещества, вследствие чего образуются зародыши кристаллов [20].

Кристаллизацию в общем можно рассматривать как процесс, состоящий из двух стадий, а именно нуклеации и роста кристаллов. Нуклеация – это образование небольших зародышей, где «ядро» относится к минимальному количеству новой кристаллической фазы, способной к независимому существованию. За образованием зародышей следует рост кристаллов из них.

Наиболее перспективными для улучшения растворимости АФС являются АТД, способные сохранять свою гомогенность и аморфную форму в течение всего периода хранения. Фактически получение и обеспечение аморфности АФС внутри АТД остается основной проблемой и является ограничивающим фактором их более широкого применения.

Преимущество подхода SAS заключается в том, что происходит распыление гомогенной смеси АФС с полимером. Это позволяет контролировать и модифицировать свойства ТД. Во время процесса SAS микроструктура частиц может быть точно подобрана путем регулирования рабочих параметров, таких как температура, давление, природа органического растворителя, концентрация растворенных веществ, геометрия сопла и скорость потока раствора [20–23].

С физической точки зрения образование частиц в процессе SAS зависит от коэффициента массопереноса между содержащим капли растворенным веществом и СФ CO₂, а также от скорости переноса растворителя в фазу СФ CO₂ [24–29]. Таким образом, более высокая скорость массопереноса обеспечивает самопроизвольную нуклеацию и приводит к образованию частиц меньшего размера без агрегации [30, 31].

Однако процесс SAS обладает различными недостатками, такими как длительный период промывки и образование капель большего размера на кончике сопла, обусловливающими агрегацию частиц АФС [32–34]. Кроме того, засорение распылительной форсунки во время получения частиц может привести к их скоплению в расширительной камере, что в дальнейшем создает проблемы при очистке флюидной установки.

Стоит отметить, что часть связанных с методом SAS проблем можно преодолеть, смешивая дисперсионную систему с использованием ультразвука, в котором при высокой турбулентности внешние сдвигающие усилия могут существенно распылять и разбивать струю раствора на мельчайшие капли, а затем уменьшать размер частиц до субмикронного диапазона (см. рис. 1) [35–37]. К наиболее распространенным модификациям метода SAS относятся:

SAS-DEM (supercritical antisolvent with drug-excipient mixing) – метод SAS с перемешиванием АФС и вспомогательных веществ;
SAS-EM (supercritical antisolvent with enhanced mass transfer) – метод SAS с улучшенным массопереносом;
GAS (gas antisolvent crystallization) – кристаллизация из газового антирастворителя;
GASR (gas antisolvent recrystallization) – рекристаллизация газа с антирастворителем;
GASP (gas antisolvent precipitation) – осаждение газом-антирастворителем;
PCA (precipitation with a compressed fluid antisolvent) – осаждение сжатым жидким антирастворителем;
SEDS (solution-enhanced dispersion of solids) – улучшенное диспергирование твердых частиц в растворе;
SpEDS (suspension-enhanced dispersion by scCO₂) – диспергирование суспензии с улучшенными за счет СФ CO₂ свойствами;
SEDS-PA (solution-enhanced dispersion by supercritical fluids-prefilming atomization) – улучшенное диспергирование СФ с предварительным распылением;
ASES (aerosol solvent extraction system) – метод удаления аэрозольного растворителя;
ARISE (atomized rapid injection for solvent extraction) – метод быстрого впрыскивания в систему распыления с удалением растворителя;
AAS (atomization and antisolvent crystallization) – метод распыления и кристаллизация в антирастворителе;
SFEE (supercritical fluid extraction of emulsions) – метод эмульсионного сверхкритического распыления;
ASAIS (atomization and supercritical antisolvent induced suspensions) – метод суспензионного сверхкритического распыления;
ELAS (expanded liquid antisolvent) – метод расширения жидкого антирастворителя.

Примеры АФС, микронизированных методом SAS, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Примеры микронизированных активных фармацевтических субстанций, полученных методом кристаллизации в условиях сверхкритического антирастворителя

Table 1. Examples of micronized active pharmaceutical ingredients obtained by the supercritical antisolvent crystallization method

Активная фармацевтическая субстанция

Active pharmaceutical ingredients

Растворитель

Solvent

Размер частиц, нм

Particle size, nm

Апигенин

Apigenin

Диметилсульфоксид

Dimethyl sulfoxide

400–800

Индинавир

Indinavir

Ацетон

Acetone

200–724

Моксифлоксацин

Moxifloxacin

Диметилсульфоксид

Dimethyl sulfoxide

330–8200

Амоксициллин

Amoxicillin

N-метилпирролидон

N-methylpyrrolidone

216–505

Лизоцим

Lysozyme

Диметилсульфоксид

Dimethyl sulfoxide

59–247

Ампициллин

Ampicillin

Диметилсульфоксид, этанол

Dimethyl sulfoxide, ethanol

100–300

При создании ТД используют гидрофильные биосовместимые полимеры, такие как полиэтиленгликоль, полиметакрилат, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и поливинилпирролидон (ПВП), которые могут не только ингибировать кристаллизацию, но и повышать смачивающую способность АФС при контакте с водной средой. На данный момент имеется достаточно большое количество работ, свидетельствующих об успешности применения метода SAS для создания ТД [35–42]. В основном в качестве носителя использовали ПВП и ГПМЦ, а в качестве ПАВ – Pluronic^® F-127, представляющий собой сополимер, состоящий из звеньев оксидов этилена и полипропилена [35]. Технологические параметры, используемые полимеры и растворители представлены в табл. 2. В большинстве случаев удавалось получить АТД, сохраняющие некристаллическое состояние АФС в течение длительного времени.

Таблица 2. Твердые дисперсии, полученные методом кристаллизации в условиях сверхкритического антирастворителя

Table 2. Solid dispersions created by the supercritical antisolvent crystallization method

Активная фармацевтическая субстанция Active pharmaceutical ingredients	Полимер Polymer	Время, мин Time, min	Растворитель Solvent	Расход СО₂, мл / мин CO₂ consumption, ml / min	Расход раствора, мл / мин Solution consumption, ml / min	Давление, МПа Pressure, MPa	Температура, ºC Temperature, ºC
Ирбесартан Irbesartan	Pluronic^® F-127	60–80	Этанол Ethanol	11–15	0,2–2	10–20	50
Фенофибрат Fenofibrate	Pluronic^® F-127	60	Дихлорметан и этанол Dichloromethane and ethanol	–	5	9–15	50
Итраконазол Itraconazole	ГПМЦ HPMC	100	Дихлорметан и этанол Dichloromethane and ethanol	10	0,3	8–15	45–60
Пироксикам Piroxicam	ПВП (K25) PVP (K25)	40–60	Хлористый метилен Methylene chloride	30	1	9,65	40
Сиролимус Sirolimus	ПВП (K25) PVP (K25)	60	Дихлорметан и этанол Dichloromethane and ethanol	11	1	12	40
Мегэстролацетат Megestrol acetate	ГПМЦ, ПВП HPMC, PVP	60	Дихлорметан и этанол Dichloromethane and ethanol	11	1	15	40
Целекоксиб Celecoxib	ПВП / PVP (К25)	60	Метанол Methanol	11	1	15	40
Итраконазол Itraconazole	ПВП (K25), Pluronic^® F-127 PVP (K25) Pluronic^® F-127	–	Метанол и дихлорметан Methanol and dichloromethane	20	0,4	9,5	50
Азитромицин Azithromycin	ПЭГ 6000, Pluronic^® PEG 6000, F-127 Pluronic^® F-127	60–80	Этанол Ethanol	2	0,2	–
Паклитаксел Paclitaxel	ПВП (К30), HCO-40 PVP (К30) HCO-40	–	Дихлорметан и этанол Dichloromethane and ethanol	10	0,3	8,27	40
Фелодипин Felodipine	ГПМЦ, HCO-60 HPMC HCO-60	–	Этанол и метиленхлорид Ethanol and methylene chloride	30	0,5	10	45
Телмисартан Telmisartan	ГПМЦ, ПВП (К30) HPMC, PVP (К30)	–	Этанол и метиленхлорид Ethanol and methylene chloride	–	–	12	45
Сульфадиазин Sulfadiazine	ПВП (К40) PVP (К40)	–	N,N-диметилацетамид и тетрагидрофуран N,N-dimethylacetamide and tetrahydrofuran	400	0,25	10	35

Примечание. ГПМЦ – гидроксипропилметилцеллюлоза; ПВП – поливинилпирролидон; ПЭГ – полиэтиленгликоль, HCO (HCO-60, HCO-40) – гидрогенизированное касторовое масло с полиоксиэтиленом.

Note. HPMC – hydroxypropylmethylcellulose; PVP – polyvinylpyrrolidone; PEG – polyethyleneglycol; HCO (HCO-60, HCO-40) – hydrogenated castor oil with polyoxyethylene.

В исследовании J. B. Ahn и соавт. методом ASES получены ТД фенофибрата, в результате чего кинетика растворения улучшилась до уровня 95,1 ± 2,5 % [38]. Согласно данным рентгенофазового анализа и дифференциальной сканирующей калориметрии АФС в целом сохранила свою кристаллическую структуру, что говорит о возможности добиться растворимости фенофибрата без перевода его в аморфную форму. Стоит отметить, что метод SAS позволил снизить остаточное содержание хлора в сравнении с классическим «удалением растворителя», что является его преимуществом.

При получении ТД итраконазола в работе S. Lee и соавт. носителем являлся ГПМЦ с типом замещения 2910, в качестве растворителя применяли смесь дихлорметана и этанола в соотношении 60:40 (по массе) [39]. Полученные АТД обладали полной аморфностью. Размер частиц АТД варьировался в пределах 100–500 нм, усредненный геометрический диаметр увеличивался при повышении давления и составлял 0,20, 0,25 и 0,38 мкм при давлении 10, 12 и 15 МПа соответственно. Это связано с образованием крупных пластинчатых частиц при высоких давлениях и не наблюдается при низких значениях. Если оценивать влияние температуры, то АТД, приготовленные при температуре 45 ºС, немного меньше размером по сравнению с АТД, полученными при температуре 60 ºС. Это может быть обусловлено тем, что плотность СФ при температуре 45 ºС значительно выше, чем при температуре 60 ºС.

В исследовании по созданию ТД сиролимуса в работе M. S. Kim и соавт. изучена возможность использования таких полимеров, как ГПМЦ, ПВП К30, ПВП VА 64, низковязкие типы гидроксипропилцеллюлозы SSL и SL, полиэтиленгликоля (ПЭГ) 6000 и ПЭГ 8000 в соотношении АФС : полимер = 1 : 4 (по массе) с применением в качестве растворителя этанола или смеси этанола и дихлорметана [40]. Для ТД ПЭГ-сиролимус выход составлял менее 10 % в виде микрочастиц неправильной формы размером 1–20 мкм. Использование ПВП VА64 (сополимера N-винилпирролидона и винилацетата в соотношении 6:4) не позволило получить ТД сиролимуса методом SAS. Возможной причиной стала низкая температурой стеклования ПЭГ 6000 и 8000 и ПВП VА64 при использовании СФ CO₂ в качестве пластификатора. Среди этих гидрофильных полимеров для дальнейшего изучения авторы выбрали ПВП (К30), поскольку он образует однородную матрицу, в которой АФС молекулярно диспергирован в носителе. Для улучшения растворимости АФС помимо полимера изучена возможность добавления ПАВ.

Полученные ТД ПВП-сиролимуса имели средний размер частиц – приблизительно 400 нм. Добавление в АТД лаурилсульфата или дистеарата сахарозы приводило к образованию сферических частиц без значительного увеличения их диаметра. Однако при добавлении в состав ТД с ПВП таких ПАВ, как витамин Е, Gelucire 50/13 или полиоксиэтилена(40)моностеарат, размер частиц увеличивался. Из-за более низких температур плавления этих ПАВ наблюдали агрегацию частиц.

В статье E. S. Ha и соавт. описано исследование мегестрола ацетата, показавшего значительное увеличение растворимости АФС в ТД с ГПМЦ по сравнению с ТД мегестрола ацетатом-ПВП [41]. Степень и скорость растворения мегестрола ацетата дополнительно росла после добавления ПАВ в состав ТД с ГПМЦ. Наиболее эффективным ПАВ оказался сложный эфир сахара Ryoto L1695, ему уступал сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000. ТД наночастицы АФС-ГПМЦ-сложный эфир сахара Ryoto L1695 в соотношении 1:2:1 продемонстрировали быстрое растворение – до 95 % мегестрола ацетата в течение 30 мин. Кроме того, они обеспечивали хорошую биодоступность при пероральном приеме, что приводило к увеличению в 4 раза площади под кривой (0–24 ч) и максимальной концентрации АФС в крови в 5,5 раза по сравнению с исходным порошком мегестрола ацетата.

Все наночастицы АТД имели сферическую форму, а размер частиц составлял от 150 до 500 нм. При добавлении ПАВ размер частиц увеличивался, что приводило к уменьшению удельной площади поверхности. В частности, частицы мегестрола ацетата-ГПМЦ-витамина Е демонстрировали некоторую агрегацию и имели удельную площадь поверхности 33,1 м²/г вследствие низкой температуры плавления витамина Е (приблизительно 37 ºC). Тем не менее средний размер всех наночастиц АТД мегестрола ацетата составлял менее 500 нм. Основной эндотермический пик мегестрола ацетата (218 ºC) не наблюдали ни для одной из наночастиц АТД. Более того, мегестрола ацетат присутствовал в наночастицах АТД в аморфном (класс А-А) или молекулярно диспергированном состояниях (класс М-А).

В работе E. Adeli получали и анализировали ТД ирбесартана с ПАВ Pluronic^® F-127 [42]. Полученные наноразмерные частицы имели диаметр 97 ± 19 нм. Равновесная растворимость исходного АФС в насыщенном виде составила 43,37 ± 0,75 мкг/мл. Для ТД результат составил 594,55 ± 1,40 мкг/мл, что примерно в 13 раз превышает этот показатель для кристаллов АФС.

Стоит отметить, что столь значимое повышение растворимости АФС достигалось не только за счет применения технологии ТД, но и благодаря солюбилизирующим свойствам ПАВ. Это подтверждают данные по растворимости механической смеси АФС и плюроника – полимерного соединения, представляющего собой блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (94,77 мкг/мл). Исследование кинетики растворения показало, что из смеси в течение 60 мин высвобождалось 39,01 % ирбесартана, в то время как из ТД высвобождалось 98,34 % АФС [42].

В работе S. H. Khudaida и соавт. удалось получить ТД сульфадиазина с ПВП (К40) в виде наночастиц сферической формы со средним размером примерно 750 нм [43]. Среди 5 чистых растворителей и смеси N,N-диметилацетамида и тетрагидрофурана в 5 разных соотношениях (от 1:1 до 5:1) наиболее эффективной оказалась смесь в соотношении 4:1. Повышение температуры реактора выше 40 ºС приводило к утере сферичности части АТД в процессе кристаллизации, увеличение давления значительно на процесс не влияло. Использование разных форсунок (с внутренним диаметром 100, 200 и 300 мкм) позволило выявить преимущество диаметра форсунки 100 мкм. Применение форсунки меньшего диаметра увеличивает скорость впрыскивания струи раствора, создавая сильный вихрь, который способствует интенсивному макросмешиванию и образованию более мелких частиц.

Образцы SAS, полученные при соотношении концентраций 2:1, 1:1 и 1:2, по-прежнему сохраняли небольшие кристаллические пики на рентгенограмме. Это указывало на то, что АФС неполностью равномерно распределена в полимере и не перешла в аморфное состояние. Однако при соотношении концентраций 1:4 очевидно, что сульфадиазин перешел в однородное аморфное состояние, что свидетельствует об успешном получении АТД сульфадиазина с ПВП. При исследовании кинетики растворения сульфадиазина выявлено, что из физической смеси она составила примерно 30 % по прошествии 60 мин, в то время как степень для АТД, образованной с помощью SAS, соответствовала примерно 80 % за то же время. Кроме того, образец АТД демонстрировал бóльшую скорость высвобождения в первые минуты теста, что может свидетельствовать о преимуществе аморфной формы АФС.

Заключение

Таким образом, использование технологии SAS для создания ТД позволяет улучшить растворимость АФС II и IV классов по Биофармацевтической системе классификации и является перспективным направлением, с помощью которого возможно повысить биодоступность многих АФС и молекул-кандидатов. Однако процесс создания АТД методом SAS является достаточно сложным, зависящим как от АФС, используемых полимеров и ПАВ, так и от параметров и характеристик процесса, начиная от температуры и давления и заканчивая скоростью массопереноса и формой реактора и сопла.